同一刺激に対するARF6-AMAP1経路依存的ケモカイン発現転換の分子基盤の解明
| Project/Area Number |
21H02675
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 48040:Medical biochemistry-related
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
佐邊 壽孝 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 客員教授 (40187282)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
Fiscal Year 2021: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
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| Keywords | ARF6 / AMAP1 / ケモカイン / 癌免疫回避 / 膵癌 / AMAP１ / 癌悪性度進展 / 癌微小環境 / 腫瘍浸潤細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
EMTを起こした細胞が、インターフェロンγ (IFNγ) 刺激に対し、本経路不活性化時には主に炎症促進性ケモカインを発現し、本経路を活性化させると主に抗炎症性ケモカインを発現することを見出した。本研究は『ある種の細胞は、ARF6-AMAP1経路活性化に応答して、IFNγなど同一刺激に対し発現するケモカインの種類を炎症促進性から抗炎症性へと変換することができる』と仮説立て、分子的詳細と生物学的意義を明らかにする。本研究の成果は、ケモカイン発現制御に関する既成概念を書き換え、分子細胞生物学における未踏査な根本問題に突破口を開くと期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでに、上皮間充織形質転換(EMT)等に連動して細胞運動性・接着性を制御する『ARF6-AMAP1経路』を明らかにしている。また、膵癌細胞を用いた解析から、本経路が膵癌の免疫回避に関与することを見出し、国際特許出願を行った。引き続き、本経路を高発現する癌細胞では、ARF6-AMAP1経路の活性化・不活性化に応答して異なった種類のケモカイン類を発現することを見出した。すなわち、本経路の不活性時には主に炎症促進性サイトカイン類を発現し、活性化させると主に抗炎症性サイトカイン類を発現した。炎症促進性サイトカインは免疫監視を促進し、抗炎症性サイトカインは免疫抑制や免疫回避を促進する。本研究では、『ある種の細胞は、ARF6-AMAP1経路活性化に応答して、IFNγなど同一刺激に対し発現するケモカインの種類を炎症促進性から抗炎症性へと変換することができる』と仮説立て、分子的詳細と生物学的意義を明らかにすることを目的とし、下記の解析を行った。 （1)ARF6-AMAP1経路活性時に抗炎症性サイトカインを発現させる分子機構の解明：膵癌細胞において、刺激応答性に抗炎症性ケモカインを発現させる主な転写因子を同定し、ARF6-AMAP1経路の活性化・不活性化と相まって制御されることを見出した。さらに、その制御は細胞力学と関連することを示唆する知見を得た。 （2)ARF6-AMAP1経路不活性時に炎症促進性サイトカインを発現させる分子機構の解明：AMAP1の発現を抑制した膵癌細胞は炎症促進性サイトカインを発現する。特に発現の高かったサイトカインに着目し、発現制御に関わる候補因子を見出している。ARF6-AMAP1経路不活性時に炎症促進性サイトカインが発現誘導される分子機序について解析を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
抗炎症性サイトカインの発現制御に関し、ARF6-AMAP1経路の活性化・不活性化と相まって制御される候補因子を見出し、また、その制御が細胞力学と関連することを示唆する知見を得た。一方、炎症促進性サイトカインに関しても制御に関わる候補因子を見出していることから、概ね順調に進捗している。
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| Strategy for Future Research Activity |
・ 抗炎症性サイトカインの発現制御に関わる因子に関し、ARF6-AMAP1経路の活性化・不活性化にどのように応答するのか、その分子的詳細を明らかにすると共に、細胞力学との関連を解析する。
・ 炎症促進性サイトカインに関わる因子に関し、ARF6-AMAP1経路不活性時に炎症促進性サイトカインが発現誘導される際の分子的詳細を解析する。
・ ARF6-AMAP1経路の活性化・不活性化にどのように応答して、サイトカイン転換を作動しているのか、その分子的詳細を検討する。
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Report
(2 results)
Research Products
(16 results)
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[Journal Article] Succinyl-CoA-based energy metabolism dysfunction in chronic heart failure2022
Author(s)
Takada Shingo、Maekawa Satoshi、Furihata Takaaki、Kakutani Naoya、Setoyama Daiki、Ueda Koji、Nambu Hideo、Hagiwara Hikaru、Handa Haruka、Fumoto Yoshizuki、Hata Soichiro、Masunaga Tomoka、Fukushima Arata、Yokota Takashi、Kang Dongchon、Kinugawa Shintaro、Sabe Hisataka
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Journal Title
Proceedings of the National Academy of Sciences
Volume: 119
Issue: 41
Pages: 1-9
DOI
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Author(s)
Soichiro Hata, Ari Hashimoto, Haruka Handa, Akio Tsutaho, Takao Yoshida, Yasuhito Onodera, Satoshi Hirano, Masahiro Sonoshita, Shigeru Hashimoto, and Hisataka Sabe
Organizer
The 7th JCA-AACR Special Joint Conference
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Author(s)
Shigeru Hashimoto, Ari Hashimoto, Shotaro Furukawa, Akio Tsutaho, Yasuhito Onnodera, Yutaro Otsuka, Haruka Handa, Tsukasa Oikawa, Soichiro Hata, Akira Fukao, Yusuke Mizukami, Masaaki Murakami, Toshinobu Fujiwara, Satoshi Hirano, and Hisataka Sabe
Organizer
第7回北大部局横断シンポジウム
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