Spatiotemporal analysis of the stem cell conversion in the 3D context of cancer
| Project/Area Number |
21H02714
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49030:Experimental pathology-related
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
井上 正宏 京都大学, 医学研究科, 特定教授 (10342990)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
近藤 純平 大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (80624593)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
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| Keywords | 抗がん剤耐性 / 可塑性 / 細胞間コミュニケーション / Notchシグナル / 増殖運命 / がん幹細胞 / リアルタイムイメージング / 構造破壊 |
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| Outline of Research at the Start |
がん幹細胞が治療の対象として注目されているが、その可塑性については病態・分子基盤とも未だ明らかにされていない。本研究では、がんを再生臓器と捉え、がんの三次元構造破壊とその再生過程における幹細胞活性化シグナルを、時空間レベルで明らかにすることを目的とする。これまでに、NotchとWntシグナルが、ストレスによる細胞塊の幹細胞化に関与していることを見出したので、本研究では、それらシグナルの三次元的細胞間コミュニケーションの動態を明らかにする。さらに細胞アブレーションにより、構造破壊自体の幹細胞化への関与を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでに、大腸がんオルガノイドは増殖の緩慢なS-細胞と、増殖の活発なL-細胞で構成されていることを明らかにした。一旦クローン化されると、S-細胞はS-細胞しか生まない（S-pattern）が、L-細胞は必ずL-, S-細胞の両方を生む（D-pattern）。抗がん剤の暴露によりS-patternの増殖運命はD-patternに転換する。本年度は増殖運命の転換が起こるタイミングを絞り込み、遺伝子発現解析の結果Notchシグナルが活性化していることを確認した。Notchシグナルの阻害により、抗がん剤暴露後の再増殖はin vitroでは抑制されたが、in vivoでは抑制されなかった。In vitroで内皮細胞の培養上清で刺激すると、直ちに増殖運命の転換が起こった。また、In vivoでは血管新生阻害、Notch阻害、化学療法剤の併用は著しく再増殖を抑制した。つまり、in vivoでは血管内皮細胞から分泌される因子がNotchシグナル阻害による再増殖抑制効果を打ち消していると考えられる。
抗がん剤の暴露後に起こる細胞運命の転換が隣接する細胞の細胞死によって引き起こされるかどうか検証するために、CRCオルガノイド細胞に誘導型自殺遺伝子iCaspase９を導入し、特異的に細胞死を誘導できる系で、親細胞と混合してキメラオルガノイドを作製した。iCaspase９導入細胞に細胞死を誘発するとNotchシグナルは活性化したが、残存細胞にS-patternからD-patternへの増殖運命の転換は起こらなかった。つまり、増殖運命に転換にNotchシグナルの活性化は必要であるが十分ではなく、残存細胞自身が受ける化学療法の影響が増殖運命の移行に必要であることが示唆された。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(53 results)
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[Presentation] 胆管系細胞由来オルガノイドを用いた脱細胞化肝臓の肝内胆管再構築2022
Author(s)
友藤 克博, 福光 剣, 近藤 純平, 石井 隆道, 小木曾 聡, 大島 侑, 伊藤 孝, 若間 聡司, 牧野 健太, 堀江 博司, 井上 正宏, 波多野 悦朗
Organizer
第122回日本外科学会定期学術集会
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