腸管病原細菌による宿主生体防御クロストーク抑制機構の解明
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21H02728
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49050:Bacteriology-related
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
芦田 浩 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 准教授 (10535115)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2021: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
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| Keywords | エフェクター / 赤痢菌 / 細胞死 / caspase-8 / apoptosis / 炎症 / 腸管病原菌 / necroptosis / pyroptosis / 病原細菌 / 自然免疫応答 |
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| Outline of Research at the Start |
生体は感染早期に病原細菌の感染を感知し、自然免疫応答を誘導することで感染を効果的に阻止する。これに対し、多くの腸管病原菌はIII型分泌装置を通じて複数のエフェクターを宿主細胞内に分泌し、自然免疫応答を抑制する。興味深いことに、宿主側も病原細菌の自然免疫抑制を感知し、別の生体防御機構をバックアップとして発動させる「生体防御クロストーク」を有している。しかし、生体防御クロストークに関する知見は乏しく、それに対抗する病原細菌の生存戦略も未解明である。
そこで本研究では、腸管病原菌感染における宿主生体防御クロストーク発動機構とそれに対抗する病原細菌の感染戦略を解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
生体は病原細菌の感染に対し、炎症や細胞死等の自然免疫応答を誘導することで感染を阻止する。これに対し、腸管病原菌はIII型分泌装置を通じて複数のエフェクターを宿主細胞内に分泌し、自然免疫応答を抑制する。興味深いことに、宿主側も病原細菌の自然免疫抑制を感知し、別の生体防御機構をバックアップとして発動させる「生体防御クロストーク」を有している。しかし、生体防御クロストークに関する知見は乏しく、それに対抗する病原細菌の生存戦略も未解明である。そこで本研究では、腸管病原菌感染における宿主生体防御クロストーク発動機構とそれに対抗する病原細菌の感染戦略を解明する。
申請者はこれまでに赤痢菌感染時のOspC1エフェクターによるCaspase-8活性化阻害がnecroptosis誘導の引き金になることを報告しているが、Caspase-8の活性化機構は明らかにされていない。そこで本年度は、感染の時系列を遡り、Caspase-8活性化を引き起こすPAMPsもしくはDAMPsを究明するとともに、赤痢菌感染における細胞死クロストーク機構の包括的な解明を目的とした。
各種赤痢菌エフェクター遺伝子欠損株を感染させ、Caspase-8活性を測定するスクリーニングを行った。この結果、野生株感染時に比べ、赤痢菌エフェクターO欠損株において、Caspase-8活性が有意に低下していた。エフェクターOの作用機序を解析したところ、感染初期の炎症抑制と引き換えに、Caspase-8活性化に伴うapoptosisを誘導することが明らかとなった。すなわち、赤痢菌感染において、エフェクターOによる炎症抑制はCaspase-8依存的なapoptosisを誘導する生体防御クロストーク発動の引き金となるが、赤痢菌はエフェクターOspC1を分泌することでapoptosisを抑制していることが示唆された。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(12 results)
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[Book] 炎症と免疫2022
Author(s)
岩澤 茉莉絵、芦田 浩、鈴木 敏彦、笹川 千尋
Total Pages
5
Publisher
先端医学社
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