病原性レプトスピラによる細胞間接着装置の破壊戦略の解明
| Project/Area Number |
21H02732
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49050:Bacteriology-related
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| Research Institution | University of the Ryukyus |
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Principal Investigator |
Toma Claudia 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40325832)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥16,640,000 (Direct Cost: ¥12,800,000、Indirect Cost: ¥3,840,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
Fiscal Year 2021: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
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| Keywords | レプトスピラ / 尿細管上皮細胞 / 細胞間接着装置 / 上皮細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
レプトスピラ症は、病原性レプトスピラによって引き起こされる人獣共通感染症である。レプトスピラ症は急性熱性疾患であり、軽症型から黄疸・出血症状・多臓器不全などを伴う重症型まで臨床症状には多様性がある。レプトスピラ症の抗菌薬による早期治療は効果的であるが、抗菌薬使用による副作用が問題となっており、新たな治療法の開発が求められている。
細胞間接着装置は、上皮細胞シートのバリアとして働き、臓器機能の維持にも重要である。本研究では、細胞間接着装置の破壊がどのような分子を介して行われているかを明らかにし、レプトスピラの標的臓器への移行を遮断するための新たな治療法への分子基盤構築を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
病原性レプトスピラは、宿主細胞の細胞間接着装置を構成するAdherens Junction(AJ)を破壊し、腎臓などの標的臓器に辿り着くことが明らかになってきた。従って、このAJ破壊分子機構を理解することはレプトスピラ症の重症化と本菌の標的臓器への移行を遮断するために重要である。AJは、上皮細胞シートのバリアとして働き、シグナル伝達や臓器機能の維持にも重要である。AJは、膜タンパク質であるE-cadherinを中心分子とし、E-cadherinの細胞質側には多数の裏打ちタンパク質が存在する。また、細胞質側には細胞膜と平行に走行するアクチン束が集まっている。我々は、レプトスピラはF-アクチン骨格を変形させ、E-cadherinの細胞内取り込みを誘導することによってAJを破壊することを明らかにしてきた。本研究課題では、病原性レプトスピラがどのような分子やシグナルを介してAJを破壊するかを明らかにし、レプトスピラの標的臓器への移行を遮断するための新たな治療法への分子基盤構築を目指す。
これまでの研究成果として、病原性レプトスピラはAJの裏打ちタンパク質であるp0071とp120-cateninの分解を誘導することを報告した。また、p120-cateninの分解はプロテオソームとリソソーム阻害剤(MG-132とバフィロマイシンA)で阻止されることを明らかにしてきた。
令和5年度はさらに、プロテオソームとリソソーム阻害剤はレプトスピラによるF-アクチン骨格の変形を阻止することを明らかにした。また、3次元電子顕微鏡を用いて感染上皮細胞層のモデリングを行い、感染18時間後には細胞層が破綻され、多数のレプトスピラが細胞間隙に観察された。一方、プロテオソームとリソソームを阻害した感染細胞では、細胞構造と密度が維持され、レプトスピラは細胞内に留まっていることがわかった。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(11 results)
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[Journal Article] Disassembly of the apical junctional complex during the transmigration of Leptospira interrogans across polarized renal proximal tubule epithelial cells2021
Author(s)
Sebastian I, Okura N, Humbel BM, Xu J, Hermawan I, Matsuura C, Hall M, Takayama C, Yamashiro T, Nakamura S, Toma C
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Journal Title
Cellular Microbiology
Volume: 印刷中
Issue: 9
Pages: 1-17
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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