マイクロサテライト高度不安定性がんの免疫回避メカニズム解明
| Project/Area Number |
21H02772
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Chiba Cancer Center (Research Institute) |
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Principal Investigator |
河津 正人 千葉県がんセンター(研究所), がん治療開発グループ 細胞治療開発研究部, 部長 (20401078)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
川添 彬人 国立研究開発法人国立がん研究センター, 東病院, 医員 (20754675)
波江野 洋 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 准教授 (70706754)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2021: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000)
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| Keywords | 大腸がん / 腫瘍免疫 / 免疫チェックポイント阻害剤 / ロングリードシーケンサー / マイクロサテライト不安定性 / 全長転写産物解析 / 大腸癌 / 転写バリアント |
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| Outline of Research at the Start |
マイクロサテライト高度不安定性（MSI-H）腫瘍に対して免疫チェックポイント阻害剤（ICI）は顕著な効果を示し臨床上の有用性が示されているが、少なくとも半数程度の症例に対しては十分な効果が得られない。MSI-H腫瘍におけるICI治療有効性と関連するゲノム異常の報告は限られている。申請者は、MSI-H腫瘍の免疫ゲノム解析を進め、腫瘍免疫状態の違いと相関するゲノム異常を複数同定した。本研究課題ではそれらのゲノム異常と腫瘍免疫の相互作用の詳細な分子メカニズムを解明し、ICIをはじめとした腫瘍免疫療法の改良・開発のための基礎的知見を得ることを目的とした解析を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
マイクロサテライト高度不安定性（MSI-H）腫瘍に対して免疫チェックポイント阻害剤（ICI）は顕著な効果を示し臨床上の有用性が示されているが、少なくとも半数程度の症例に対しては十分な効果が得られない。本研究課題ではゲノム異常に由来する転写制御異常と腫瘍免疫の相互作用の詳細な分子メカニズムを解明し、ICIをはじめとした腫瘍免疫療法の改良・開発のための基礎的知見を得ることを目的とする。
子宮体癌のおよそ20%はマイクロサテライト不安定性を示す。MSI-H大腸癌と同様にICIが有効となることが期待されているが、大腸とは異なる臓器特異性な微小環境を有し、遺伝子変異の特徴も異なり、MSI-H大腸癌とは異なる免疫応答性を示すと考えられる。本年度は子宮体癌のエクソームシーケンスを実施し、そのデータ解析を進めた。子宮体癌のMSI-H腫瘍ではPOLE変異も共存することがしばしばあった。遺伝子変異シグナチャーは、MSI-Hシグナチャーを示すものと、POLEシグナチャーを示すものがあり、変異の獲得プロセスを反映している可能性が考えられた。更なる病態解明を進めるために、網羅的全長転写産物解析（Iso-seq）を行い、シーケンスデータを取得した。
並行して、ICIを投与されたMSI-H消化器腫瘍のトランスクリプトーム解析を進め、MSI-H腫瘍におけるICI治療有効性と関連する遺伝子発現プロファイルを解析した。ICI不応性の症例では上皮間葉転換・血管新生等のプロファイルが有意であり、特に血管内皮増殖因子A（VEGFA）の発現がこれらのプロファイルに関与しており、予後不良因子となることを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
理由: 挑戦的なテーマとして目標にしたロングリードシーケンサーを用いた網羅的トランスクリプトーム解析については、技術的課題の解決に時間がかかり、これまでに有力な候補遺伝子の同定には至っていないが、解析方法の開発は着実に進捗している。これまでは大腸癌細胞株のデータの解析を進めていたが、細胞株だけではなく、実際の癌組織中での転写産物の評価をするために、子宮体癌臨床検体のRNAを用いて、Iso-seqを行いデータを取得した。より意義のあるデータ解析を進めるための新たなデータを取得することが出来た。
また、免疫チェックポイント阻害剤を投与されたMSI-H消化器腫瘍の解析を行い、免疫チェックポイント阻害剤の応答性と関連する遺伝子発現プロファイルを明らかにし、論文発表できた。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度に取得した全長トランスクリプトームデータの詳細な解析を進める。今年度に開発した解析パイプラインを用いて、特異的転写バリアントを有する候補遺伝子の同定を促進させる。機能的に重要な意義を有する遺伝子の転写バリアントの変化を解析する。具体的には、RT-QPCRを行い、転写バリアントの変化を定量的に確認する。変化の確認された転写バリアントに関しては、ウェスタンブロッティングによりアイソフォームの存在確認を試みる。また転写バリアントの発現ベクターを作成し、培養細胞に強制発現させ、転写バリアントの違いによるタンパク質機能の違いを評価する。
また、トランスクリプトームの全体像を解析する。全体としてスプライシングの変化が生じているのか、それによりタンパク質コード領域の変化が生じているのか、遺伝子発現量への影響は見られるのか、MSI-H腫瘍に見られる変異と関連するスプライシング異常は存在するのか、等の解析を行い、がんにおけるスプライシング制御とそれに影響を与える因子の解明を目指した解析を進める。
また、今年度の検討で、3'UTR領域のバリエーションを評価できる可能性が示された。大腸癌細胞株および子宮体癌臨床検体のIso-seqのデータについて、3'UTR領域のバリエーションにも着目して、検証実験を進める。
上記解析を通じて、転写バリアントやスプライス異常が腫瘍免疫・腫瘍免疫微小環境に与える影響についての解析を進め、腫瘍免疫状態の予測や治療開発につながるような知見の獲得を目指す。
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Report
(2 results)
Research Products
(27 results)
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[Journal Article] MSIMEP: Predicting microsatellite instability from microarray DNA methylation tumor profiles2023
Author(s)
Santamarina-Garcia M, Brea-Iglesias J, Bramsen JB, Fuentes-Losada M, Caneiro-Gomez FJ, Vazquez-Bueno JA, Lazare-Iglesias H, Fernandez-Diaz N, Sanchez-Rivadulla L, Betancor YZ, Ferreiro-Pantin M, Conesa-Zamora P, Antunez-Lopez JR, Kawazu M, Esteller M, Andersen CL, Tubio JMC, Lopez-Lopez R, Ruiz-Banobre J
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Journal Title
iScience
Volume: 26
Issue: 3
Pages: 106127-106127
DOI
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Kusakabe M, Taguchi A, Tanikawa M, Hoshi D, Tsuchimochi S, Qian X, Toyohara Y, Kawata A, Wagatsuma R, Yamaguchi K, Yamamoto Y, Ikemura M, Sone K, Mori-Uchino M, Matsunaga H, Tsuruga T, Nagamatsu T, Kukimoto I, Wada-Hiraike O, Kawazu M, Ushiku T, Takeyama H, Oda K, Kawana K, Hippo Y, Osuga Y.
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Journal Title
Cancer Med
Volume: 12
Issue: 7
Pages: 8476-8489
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Sasame J, Ikegaya N, Kawazu M, Natsumeda M, Hayashi T, Isoda M, Satomi K, Tomiyama A, Oshima A, Honma H, Miyake Y, Takabayashi K, Nakamura T, Ueno T, Matsushita Y, Iwashita H, Kanemaru Y, Murata H, Ryo A, Terashima K, Yamanaka S, Fujii Y, Mano H, Komori T, Ichimura K, Cahill DP, Wakimoto H, Yamamoto T, Tateishi K.
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Journal Title
Clin Cancer Res
Volume: 印刷中
Issue: 11
Pages: 2425-2439
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Kawazu M, Ueno T, Saeki K, Sax N, Togashi Y, Kanaseki T, Chida K, Kishigami F, Sato K, Kojima S, Tanegashima T, Matsubara D, Tane K, Tanaka Y, Iinuma H, Hashiguchi Y, Hazama S, Khor SS, Tokunaga K, Tsuboi M, Niki T, Eto M, Shitara K, Torigoe T, Ishihara S, Aburatani H, Haeno H, Nishikawa H, Mano H
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Volume: 162
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Volume: 40
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Journal Title
Journal for ImmunoTherapy of Cancer
Volume: 9
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NAID
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[Journal Article] Highly sensitive fusion detection using plasma cell-free RNA in non-small-cell lung cancers.2021
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Hasegawa N, Kohsaka S, Kurokawa K, Shinno Y, Takeda Nakamura I, Ueno T, Kojima S, Kawazu M, Suehara Y, Ishijima M, Goto Y, Kojima Y, Yonemori K, Hayashi T, Saito T, Shukuya T, Takahashi F, Takahashi K, Mano H.
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Cancer Sci
Volume: 112
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Takeda Nakamura I, Ikegami M, Hasegawa N, Hayashi T, Ueno T, Kawazu M, Yagishita S, Goto Y, Shinno Y, Kojima Y, Takamochi K, Takahashi F, Takahashi K, Mano H, Kohsaka S
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Cancer Sci
Volume: －
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Pages: 2006-2019
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