Synthetic lethality with gene silencing
| Project/Area Number |
21H02773
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Hoshi University (2022-2023)
National Cancer Center Japan (2021) |
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Principal Investigator |
牛島 俊和 星薬科大学, 薬学部, 学長 (90232818)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
竹島 秀幸 星薬科大学, 先端生命科学研究所, 特任准教授 (40432497)
山下 聡 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (80321876)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
Fiscal Year 2021: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000)
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| Keywords | エピゲノム / 合成致死 / DNAメチル化 |
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| Outline of Research at the Start |
申請者は、がん細胞には数多くの遺伝子サイレンシングが存在すること、また、β-catenin阻害と合成致死となるメチル化遺伝子を見いだした。本研究では、第一に、ゲノム内48万のCpG部位のDNAメチル化状態と18,000遺伝子のノックアウトによる細胞生存のデータベースを探索、合成致死となるメチル化サイレンシング遺伝子と標的遺伝子の新しい組み合わせを同定する。さらに、細胞株でのノックダウン・過剰発現等により合成致死を証明する。第二に、遺伝子サイレンシングに影響しないにも関わらず合成致死となるDNAメチル化異常については、核内高次構造・エンハンサー改変・内在性ウイルス活性化等への影響を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
遺伝子機能欠失を利用した創薬のために合成致死が注目されているが、利用可能な突然変異が少ないためにこれまでの成功例は限られる。研究代表者は、従来、DNAメチル化異常は突然変異に比べて非常に多く存在することを見いだしており、研究開始前までに、FAT4遺伝子のDNAメチル化異常がβ-catenin阻害と合成致死である可能性も見いだした。本研究では、新たなDNAメチル化合成致死を着実に得ると同時に、合成致死の全く新しい起点となるエピゲノム異常を解明する。
3年目の本年度は、メチル化合成致死の新規組み合わせとしてこれまでに同定していたSMARCA1メチル化とピリミジン合成経路の阻害の組み合わせについて、SMARCA1メチル化がピリミジン合成経路阻害感受性をもたらす原因であるかどうかを解析した。SMARCA1がメチル化されている細胞株であるRKOにおいて外来性のSMARCA1を高発現させピリミジン合成経路阻害剤で処理した。その結果、SMARCA1を高発現することでピリミジン合成経路阻害剤に対する感受性が低下することが分かった。一方で、SMARCA1を発現している細胞株であるMKN45においてSMARCA1をノックアウトすることにより、ピリミジン合成経路阻害剤に対する感受性が増加することが分かった。以上のことから、SMARCA1メチル化がピリミジン合成経路阻害感受性をもたらす原因であることが示された。現在、本組み合わせの有効性を調べるためにin vivo実験を進めている。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(27 results)
