Development of nano-therapeutic agents to overcome immune checkpoint inhibitor resistance due to tumor stroma of intractable cancer
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21H02774
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Kawasaki Institute of Industrial Promotion Innovation Center of NanoMedicine |
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Principal Investigator |
喜納 宏昭 公益財団法人川崎市産業振興財団(ナノ医療イノベーションセンター), ナノ医療イノベーションセンター, 主幹研究員 (70283067)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
Cabral Horacio 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 准教授 (10533911)
劉 学瑩 公益財団法人川崎市産業振興財団(ナノ医療イノベーションセンター), ナノ医療イノベーションセンター, 研究員 (30777470)
Quader Sabina 公益財団法人川崎市産業振興財団(ナノ医療イノベーションセンター), ナノ医療イノベーションセンター, 主任研究員 (90749699)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
Fiscal Year 2021: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
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| Keywords | ナノ治療薬 / 膵臓がん / がん間質 / 免疫チェックポイント阻害剤 / 耐性克服 / 腫瘍間質 / 膵臓癌 / MMP / HYAL / 併用 / エピルビシンミセル / 抗PD-1抗体 |
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| Outline of Research at the Start |
免疫チェックポイント阻害剤(ICI)を用いたがん免疫療法は、膵臓癌で形成される間質を抗体医薬や細胞傷害性T細胞(CTL)が透過できないことや間質が誘導する免疫抑制細胞(MDSC), 制御性T細胞(T-reg)が集積しているため効果がない。本研究では、全身投与で膵臓癌に対して抗体医薬を効率的に送達できるように間質の細胞を殺傷するもしくは形質転換する高分子ミセル型ナノ治療薬を開発することで、膵臓癌、乳癌など間質の豊富な難治癌に対して免疫チェックポイント阻害療法を奏功させることを目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
免疫チェックポイントのPD-1/PD-L1経路を阻害する抗体（免疫チェックポイント阻害剤（ICI））を用いたがん免疫療法は、膵臓がんには効果がない。この効果が低い主な理由の一つは、膵臓腫瘍の間質が厚く、抗体医薬や細胞傷害性T細胞（CTL）のアクセスが制限されることです。実際、膵臓がんの間質は、高い固体応力、流体圧、および剛性を支持し（Nia, et al. Science 370, 564（2020））、さらに免疫抑制細胞（MDSC）と制御性T細胞（T-reg）の蓄積を促進し、免疫療法の有効性をさらに制限している。我々は、エピルビシンを内包したミセルを開発し、腫瘍組織内に蓄積し、腫瘍内pHでペイロードを放出するように設計しました。これにより、生理的pHでの薬剤漏れを防ぎ、健常組織を温存して腫瘍内の有効量を増加することができます。臨床では、NC-6300は固形がんや軟部肉腫の患者を対象に試験が行われ、米国FDAは2021年に血管肉腫に対するNC-6300の臨床開発プログラムをファスト・トラック指定しました。本年度、我々は、Epi/mと抗PD-1抗体の組み合わせが、腫瘍間質のコラーゲンやヒアルロン酸を分解するMMPやヒアルロニダーゼを誘導し、全身投与後に抗体医薬品やCTLが膵臓がんの深部に到達することを発見しました。また、この組み合わせは、樹状細胞やM1様マクロファージの腫瘍への浸潤を促進し、MDSCは抑制した。Epi/mを腫瘍に投与すると、IL6、TNFα、IL1βが誘導され、活性酸素を介した分解によりシチジンデアミナーゼ蛋白質のレベルを低下させ、ゲムシタビンの安定化を増加させました。このように、Epi/m、aPD1、ゲムシタビンの組み合わせは、同所性膵臓腫瘍（KPCモデル）を根絶し（CR = 90%）、長期記憶効果で肝転移を抑制しました。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ストローマの分解のメカニズムやゲムシタビンとのエピルビシンミセルの組合せの高い抗腫瘍効果のメカニズムを明らかにした。 ミセルとICIの組合せによるストローマの分解を確認した。
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| Strategy for Future Research Activity |
組織の透明化の技術を導入し、ライトシート顕微鏡によって 三次元でストローマの分解を確認する。また、CTLなどの細胞のpenetrationを調べる
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Report
(2 results)
Research Products
(7 results)
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[Journal Article] Translational nanomedicine potentiates immunotherapy in sarcoma by normalizing the microenvironment2022
Author(s)
1.F. Mpekris , M. Panagi , C. Michael, C. Voutouri, M. Tsuchiya, C. Wagatsuma, H. Kinoh, A. Osada, S. Akinaga, S Yoshida, J D Martin, T. Stylianopoulos
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Journal Title
J Control Release.
Volume: 353
Pages: 956-964
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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