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Optimization of miRNA therapeutics for clinical application

Research Project

Project/Area Number 21H02781
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

井上 純  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (50568326)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 稲澤 譲治  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (30193551)
森 崇  岐阜大学, 応用生物科学部, 教授 (40402218)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Project Status Declined (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2021: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Keywords核酸医薬 / マイクロRNA / 核酸抗癌薬 / バイオマーカー / 安全性評価
Outline of Research at the Start

癌抑制的に機能するmiRをを用いたmiR核酸抗癌薬は、癌治療における新たなモダリティとして注目されている。申請者は、非常に強力な抗腫瘍能力を有する“miR-634”を創薬シーズとして用いたmiR核酸抗癌薬の開発に成功してきた。本研究では、① miR-634に対する感受性を規定するバイオマーカーの同定、② 安全性評価に関する情報取得、③ miR-634の生理的役割の解明を行うことで、臨床応用に向けてmiR-634核酸抗癌薬を最適化するための分子基盤を構築する。本研究は、miR-634核酸抗癌薬の高感受性症例を層別化するためのコンパニオン診断法の確立と安全性評価基準の策定に繋がることが期待される。

Outline of Annual Research Achievements

マイクロRNA(miRNA, miR)は、遺伝子としてコードされた機能性小分子RNAである。癌抑制的に機能するmiRを癌細胞へ導入する核酸補充療法(miR核酸抗癌薬)は、癌治療における新たなモダリティとして注目されている。これまで申請者は、非常に強力な抗腫瘍能力を有する“miR-634”を創薬シーズとしたmiR核酸抗癌薬の開発に成功してきた。本年度では、実臨床への応用に想定して、既存抗がん薬との併用効果およびその分子機序を明らかにすることを目的として研究を行なった。口腔扁平上皮癌(Oral squamous cell carcinoma; OSCC)細胞株へのmiR-634の導入は、シスプラチンに対する感受性を顕著に増強することを見出した。さらに、miR-634の新たな標的遺伝子として、抗アポトーシス作用に働くcIAP1遺伝子を同定した。シスプラチン耐性細胞において、cIAP1は遺伝子増幅を伴って高発現しており、miR-634の導入は、cIAP1を含む複数の標的遺伝子群の発現抑制を介して、シスプラチン耐性を克服することを明らかにした。また、OSCC細胞株担癌マウスモデルにおいて、miR-634軟膏製剤の腫瘍への局所投与とシスプラチンの全身投与は、相乗的な抗腫瘍効果を発揮することを明らかにした。シスプラチンを使用した化学療法は、切除不能な局所進行症例および高齢や口腔機能的な理由により手術不適応となる症例に対して適応される。そのようなOSCC症例において、腫瘍へのmiR-634軟膏製剤の局所投与は、シスプラチンによる治療効果を最大限に引き出すための新しい治療モダリティとなることが期待される(Tran PX et al. Mol Ther - Oncolytics 2022)。

Research Progress Status

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Report

(1 results)
  • 2021 Annual Research Report
  • Research Products

    (7 results)

All 2022 2021

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 3 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] Potential for reversing miR-634-mediated cytoprotective processes to improve efficacy of chemotherapy against oral squamous cell carcinoma2022

    • Author(s)
      Tran PX, Inoue J, Harada H, Inazawa J
    • Journal Title

      Molecular therapy - Oncolytics

      Volume: 24 Pages: 897-908

    • DOI

      10.1016/j.omto.2022.02.002

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] miR-766-5p Targets Super-Enhancers by Downregulating CBP and BRD4.2021

    • Author(s)
      Gen Y, Muramatsu T, Inoue J, Inazawa J.
    • Journal Title

      Cancer Res.

      Volume: 81 Issue: 20 Pages: 5190-5201

    • DOI

      10.1158/0008-5472.can-21-0649

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Concurrent targeting of MAP3K3 and BRD4 by miR-3140-3p overcomes acquired resistance to BET inhibitors in neuroblastoma cells.2021

    • Author(s)
      Liu C, Gen Y, Tanimoto K, Muramatsu T, Inoue J, Inazawa J.
    • Journal Title

      Mol Ther Nucleic Acids.

      Volume: 25 Pages: 83-92

    • DOI

      10.1016/j.omtn.2021.05.001

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Cancer-associated miRNAs and their therapeutic potential2021

    • Author(s)
      Inoue J, Inazawa J
    • Journal Title

      J Hum Genet.

      Volume: 66 Issue: 9 Pages: 937-945

    • DOI

      10.1038/s10038-021-00938-6

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Augmentation of lenvatinib efficacy by topical treatment of miR-634 ointment in anaplastic thyroid cancer2021

    • Author(s)
      Kishikawa Masahiro, Inoue Jun, Hamamoto Hidetoshi, Kobayashi Katsunori, Asakage Takahiro, Inazawa Johji
    • Journal Title

      Biochemistry and Biophysics Reports

      Volume: 26 Pages: 101009-101009

    • DOI

      10.1016/j.bbrep.2021.101009

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Identification of PDHX as a metabolic target for esophageal squamous cell carcinoma2021

    • Author(s)
      Jun Inoue, Masahiro Kishikawa, Hitoshi Tsuda, Yasuaki Nakajima, Takahiro Asakage, and Johji Inazawa
    • Organizer
      第80回日本癌学会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] Improving the efficacy of EGFR inhibitors by topical treatment of cutaneous squamous cell carcinoma with miR-634 ointment2021

    • Author(s)
      Jun Inoue and Johji Inazawa
    • Organizer
      第25回日本がん分子標的治療学会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2022-12-28  

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