Development of irAE management strategy based on immuno-senescence, and novel cancer immunotherapy balancing augmented anti-tumor immunity and decreased risk of adverse events
| Project/Area Number |
21H02788
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
塚本 博丈 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (10433020)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
池田 徳典 崇城大学, 薬学部, 准教授 (00613530)
冨田 雄介 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (90648619)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥16,380,000 (Direct Cost: ¥12,600,000、Indirect Cost: ¥3,780,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
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| Keywords | がん免疫療法 / 免疫関連有害事象 / 個体老化 / PD-1 / T細胞 / PD-1阻害 / 有害事象 / 免疫老化 / マクロファージ / irAE実験モデル / PD-1阻害療法 / 炎症 |
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| Outline of Research at the Start |
PD-1阻害療法では、従来のがん治療ではみられない副作用として免疫関連有害事象（irAE)が出現することが問題となっている。一方、irAEの制御法開発にはその発症メカニズムの解明が不可欠であるが、有用な実験モデルがないため、この課題はいまだ解決されていない。本研究では、申請者が独自に樹立したirAE実験モデルを使いirAEの発症機序を明らかにし、irAE発症を予測するバイオマーカー確立、またその制御法開発の基盤を構築することを目的とする。個体老化による免疫学的変化を考慮した本研究の成果は、がん患者における高齢者人口の増加に対する将来を見据えた新たな複合がん免疫療法開発に資するはずである。
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| Outline of Annual Research Achievements |
PD-(L)1阻害療法をはじめとした、がん免疫療法の安全かつ効果的な実装において、自己免疫疾患様の免疫関連有害事象（immune-related Adverse Events; irAE）は解決すべき問題である。この発症、重症化のメカニズムを明らかにすることを目指す本課題において、研究代表者はPD-1阻害療法を受けた担がん老齢マウスがirAE様症状を呈することを見出し、これをirAE実験モデルとして活用し、2023年度はその免疫応答の解析を行なった。
この解析にて、PD-(L)1阻害療法を受けた老齢マウスの肺傷害がCD4T細胞の除去により改善されるという結果を得たため、肺へ浸潤するCD4T細胞がirAE様症状の誘導に重要な役割を担うと考え、浸潤CD4T細胞の詳細な解析を行なった。その結果、特徴的な形質を示すCD4T細胞が老齢担がんマウスの肺に誘導されることを突き止め、これらがヒトirAE発症を予測するためのバイオマーカー候補になり得ると考えた。これらの知見を手がかりに、PD-1阻害療法を受けたがん患者検体を用いて標的CD4T細胞の頻度を評価したところ、irAE、特にPD-1阻害療法に伴い肺炎症状を呈する患者で当該標的CD4T細胞の増加が観察された。このことから当該標的CD4T細胞の増加が、irAE発症の予測、鑑別を可能にするバイオマーカーとして応用できる可能性が示唆された。一方、当該標的CD4T細胞の増加は必ずしもPD-1阻害療法の抗腫瘍効果と相関しなかった。つまり、これは抗腫瘍免疫応答を抑制しないirAE症状改善方法の有力な候補と考えられた。今後は、この成果をがんを攻撃する免疫応答の増強と、irAE症状を軽減、改善するマネジメント戦略の両立へと実装することを目指し、さらなる研究を進める予定であるとともに、成果の公表を目指す。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(25 results)
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[Journal Article] Stromal reprogramming through dual PDGFRα/β blockade boosts the efficacy of anti-PD-1 immunotherapy in fibrotic tumors.2022
Author(s)
T. Akiyama, T. Yasuda, T. Uchihara, N. Yasuda-Yoshihara, BJY. Tan, A. Yonemura, T. Semba, J. Yamasaki, Y. Komohara, K. Ohnishi, F. Wei, L. Fu, J. Zhang, F. Kitamura, K. Yamashita, K. Eto, S. Iwagami, H. Tsukamoto, T. Umemoto, M. Masuda, O. Nagano, Y. Satou, H. Saya, P. Tan, H. Baba, T. Ishimoto
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Journal Title
Cancer Res.
Volume: 83
Issue: 5
Pages: 753-770
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Circulating extracellular vesicle microRNAs associated with adverse reactions, proinflammatory cytokine, and antibody production after COVID-19 vaccination.2022
Author(s)
Miyashita Y, Yoshida T, Takagi Y, Tsukamoto H, Takashima K, Kouwaki T, Makino K, Fukushima S, Nakamura K, Oshiumi H.
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Journal Title
NPJ Vaccines
Volume: 7
Issue: 1
Pages: 16-16
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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