クロマチン３次元構造調節因子CTCFの 子宮体がんにおける下流因子の解明

• Project/Area Number: 21H02793
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
• Research Institution: Japanese Foundation for Cancer Research
• Principal Investigator: 森 誠一 公益財団法人がん研究会, がんプレシジョン医療研究センター 次世代がん研究シーズ育成プロジェクト, プロジェクトリーダー (10334814)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 丸山 玲緒 公益財団法人がん研究会, がん研究所 がんエピゲノムプロジェクト, プロジェクトリーダー (60607985) ; 杉山 裕子 公益財団法人がん研究会, 有明病院 細胞診断部, 部長 (80322634)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000); Fiscal Year 2023: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2022: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2021: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
• Keywords: 子宮体がん / エストロゲン受容体 / CTCF / エピゲノム / クロマチン高次構造 / DNAメチローム

Outline of Research at the Start

本研究ではCTCF の変異による子宮体がんのエストロゲン非依存性の獲得ならびにがん化の機序を明らかにする。子宮体がんの既存データを利活用しながら、CTCF 変異型と野生型の腫瘍検体で統計比較を行い、CTCF の下流因子について、特にER 活性制御とDNA メチロームの変化に注目しながら探索する。臨床検体で得られた知見について、CTCF に変異を有する子宮体がんの細胞株やCTCF 野生型の細胞株に変異を導入した細胞株を用いて実験的に実証する。前向きに収集する臨床検体を用いてクロマチン３次元構造解析を行い、DNA メチロームとトランスクリプトームより類推した現象を確認する

Outline of Annual Research Achievements

本研究ではCTCF の変異による、類内膜性子宮体がんのエストロゲン非依存性の獲得、ならびにがん化の機序を明らかにする目的で開始した。 多様ながん種でCTCF に変異を認め、特に子宮体がんでその頻度が高く、がん化に関わるドライバー遺伝子と考えられているが、その分子機序は不明であった。本研究では、クロマチン3次元構造に 着目し、CTCF の下流因子を、特にER 活性調節とDNAメチロームに注目しながら探索した。本研究により子宮体がんのエストロゲン非依存性の獲得とがん化の過程 におけるCTCF の役割が明らかになり、新規分子標的治療・ホルモン療法の開発につながることを期待して実施した。
1) CTCF 変異によるDNA メチローム・トランスクリプトームの変化を測定する目的で、既存オミックスデータ(子宮体がん69 症例、子宮・卵 巣がん肉腫109 症 例)について、統合解析を進め、転写ドメイン内外における遺伝子発現の相関や、エンハンサーのDNA メチル化による近傍遺伝子の発現変化を調べた。TCGA の子 宮体がんのオミックスデータを用いて、検証解析を行った。TCGAデータでは、CTCFおよびコヒーシン複合体構成分子の変異により、CTCF結合部位のメチル化が確認できた。自験例ではCTCF変異子宮体がんはエストロゲン受容体結合部位のメチル化が亢進していたが、TCGAデータでは亢進していなかった。
2) 臨床検体で得られた知見が細胞株でも観察できるかどうか確認する目的で、CTCF 野生型・変異型それぞれ3種類の類内膜性子宮体がん細胞株について、エク ソーム解析によりCTCFを含む子宮体がんドライバー遺伝子の変異を確認した。CTCF 変異型の細胞株においてエストロゲン反応性の低下は認められなかった。 3) 子宮体がんの手術検体ならびに臨床情報を、前向きに収集した。

Research Progress Status

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Genetic and epigenetic alterations in precursor lesions of endometrial endometrioid carcinoma (2024)
  • Author(s): Osamu Gotoh, Yuko Sugiyama, Akiko Tonooka, Mayuko Kosugi, Sunao Kitaura, Ryu Minegishi, Masatoshi Sano, Sayuri Amino, Rie Furuya, Norio Tanaka, Tomoko Kaneyasu, Kohei Kumegawa, Akiko Abe, Hidetaka Nomura, Yutaka Takazawa, Hiroyuki Kanao, Reo Maruyama, Tetsuo Noda, Seiichi Mori.
  • Journal Title: Journal of Pathology Volume: -
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical landscape of TP73 structural variants in ATL patients (2023)
  • Author(s): Hiramatsu Hiroaki、Yokomori Rui、Shengyi Liu、Tanaka Norio、Mori Seiichi、Kiyotani Kazuma、...., Imaizumi Yoshitaka、Iida Shinsuke、Utsunomiya Atae、Noda Tetsuo、Nishikawa Hiroyoshi、Ueda Ryuzo、Sanda Takaomi、Ishida Takashi
  • Journal Title: Leukemia Volume: 37 Issue: 12 Pages: 2502-2506
  • DOI: 10.1038/s41375-023-02059-9
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Prognostic impact of cancer genomic profile testing for advanced or metastatic solid tumors in clinical practice (2023)
  • Author(s): Fukada Ippei、Mori Seiichi、Hayashi Naomi、Hosonaga Mari、Xiaofei Wang、Yamazaki Masumi、Ueki Arisa、Kiyotani Kazuma、Tonooka Akiko、Takeuchi Kengo、Ueno Takayuki、Takahashi Shunji
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 114 Issue: 12 Pages: 4632-4642
  • DOI: 10.1111/cas.15993
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Chromatin profile-based identification of a novel ER-positive breast cancer subgroup with reduced ER-responsive element accessibility (2023)
  • Author(s): Kumegawa Kohei、Saeki Sumito、Takahashi Yoko、Yang Liying、Osako Tomo、Nakadai Tomoyoshi、Amino Sayuri、Maeda Tetsuyo、Takahata Chikako、Mori Seiichi、Noda Tetsuo、Ohno Shinji、Ueno Takayuki、Maruyama Reo
  • Journal Title: British Journal of Cancer Volume: 128 Issue: 7 Pages: 1208-1222
  • DOI: 10.1038/s41416-023-02178-1
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Transcriptomic Analyses of Pretreatment Tumor Biopsy Samples, Response to Neoadjuvant Chemoradiotherapy, and Survival in Patients With Advanced Rectal Cancer (2023)
  • Author(s): Akiyoshi Takashi、Wang Zhe、Kaneyasu Tomoko、Gotoh Osamu、Tanaka Norio、Amino Sayuri、Yamamoto Noriko、Kawachi Hiroshi、Mukai Toshiki、Hiyoshi Yukiharu、Nagasaki Toshiya、Yamaguchi Tomohiro、Konishi Tsuyoshi、Fukunaga Yosuke、Noda Tetsuo、Mori Seiichi
  • Journal Title: JAMA Network Open Volume: 6 Issue: 1 Pages: e2252140-e2252140
  • DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2022.52140
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Druggable gene alterations in Japanese patients with rare malignancy (2022)
  • Author(s): Ohmoto Akihiro、Hayashi Naomi、Fukada Ippei、Yamazaki Masumi、Yunokawa Mayu、Kasuga Akiyoshi、Shinozaki Eiji、Ueki Arisa、Tonooka Akiko、Takeuchi Kengo、Mori Seiichi、Kiyotani Kazuma、Takahashi Shunji
  • Journal Title: Neoplasia Volume: 33 Pages: 100834-100834
  • DOI: 10.1016/j.neo.2022.100834
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Genomic features of <i>Helicobacter pylori</i> ‐na?ve diffuse‐type gastric cancer (2022)
  • Author(s): Namikawa Ken、Tanaka Norio、Ota Yuki、Takamatsu Manabu、Kosugi Mayuko、Tokai Yoshitaka、Yoshimizu Shoichi、Horiuchi Yusuke、Ishiyama Akiyoshi、Yoshio Toshiyuki、Hirasawa Toshiaki、Amino Sayuri、Furuya Rie、Gotoh Osamu、Kaneyasu Tomoko、Nakayama Izuma、Imamura Yu、Noda Tetsuo、Fujisaki Junko、Mori Seiichi
  • Journal Title: The Journal of Pathology Volume: 258 Issue: 3 Pages: 300-311
  • DOI: 10.1002/path.6000
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Genomic determinants impacting the clinical outcome of mogamulizumab treatment for adult T-cell leukemia/lymphoma. (2022)
  • Author(s): Tanaka N, Mori S, Kiyotani K, ・・・（他15名）・・・ Nishikawa H, Ueda R, Ishida T
  • Journal Title: Haematologica. 107 Volume: 107 Issue: 10 Pages: 2418-2431
  • DOI: 10.3324/haematol.2021.280352
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] GRHL2 motif is associated with intratumor heterogeneity of cis-regulatory elements in luminal breast cancer (2022)
  • Author(s): Kumegawa Kohei、Takahashi Yoko、Saeki Sumito、Yang Liying、Nakadai Tomoyoshi、Osako Tomo、Mori Seiichi、Noda Tetsuo、Ohno Shinji、Ueno Takayuki、Maruyama Reo
  • Journal Title: npj Breast Cancer Volume: 8 Issue: 1 Pages: 70-70
  • DOI: 10.1038/s41523-022-00438-6
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Utility of Homologous Recombination Deficiency Biomarkers Across Cancer Types (2022)
  • Author(s): Takamatsu Shiro、Brown J.B.、Yamaguchi Ken、Hamanishi Junzo、Yamanoi Koji、Takaya Hisamitsu、Kaneyasu Tomoko、Mori Seiichi、Mandai Masaki、Matsumura Noriomi
  • Journal Title: JCO Precision Oncology Volume: - Issue: 6
  • DOI: 10.1200/po.22.00085
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A method of sample-wise region-set enrichment analysis for DNA methylomics (2021)
  • Author(s): Minegishi Ryu、Gotoh Osamu、Tanaka Norio、Maruyama Reo、Chang Jeffrey T、Mori Seiichi
  • Journal Title: Epigenomics Volume: 13 Issue: 14 Pages: 1081-1093
  • DOI: 10.2217/epi-2021-0065
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genomic alterations in gynecological malignancies: histotype-associated driver mutations, molecular subtyping schemes, and tumorigenic mechanisms (2021)
  • Author(s): Mori S, Gotoh O, Kiyotani K, Low SK
  • Journal Title: Journal of Human Genetics Volume: 66 Issue: 9 Pages: 853-868
  • DOI: 10.1038/s10038-021-00940-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pathogenicity assessment of variants for breast cancer susceptibility genes based on BRCAness of tumor sample (2021)
  • Author(s): Yoshida R, Hagio T, Kaneyasu T, Gotoh O, Osako T, Tanaka N, Amino S, Yaguchi N, Nakashima E, Kitagawa D, Ueno T, Ohno S, Nakajima T, Nakamura S, Miki Y, Hirota T, Takahashi S, Matsuura M, Noda T, Mori S.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 112(3) Issue: 3 Pages: 1310-1319
  • DOI: 10.1111/cas.14803
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Immunogenomic landscape of gynecologic carcinosarcoma (2021)
  • Author(s): Gotoh Osamu、Kiyotani Kazuma、Chiba Tomohiro、Sugiyama Yuko、Takazawa Yutaka、Nemoto Kensaku、Kato Kazuyoshi、Tanaka Norio、Nomura Hidetaka、Hasegawa Kosei、Fujiwara Keiichi、Takamatsu Shiro、Matsumura Noriomi、Noda Tetsuo、Mori Seiichi
  • Journal Title: Gynecologic Oncology Volume: 160 Issue: 2 Pages: 547-556
  • DOI: 10.1016/j.ygyno.2020.11.030
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 子宮体癌の前駆病変である内膜増殖症におけるゲノム・エピゲノム異常 (2023)
  • Author(s): 後藤理, 杉山裕子, 外岡暁子, 千葉知宏, 野田哲生, 森誠一
  • Organizer: 第82回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 遺伝性乳がん卵巣がん症候群の家系員における高リスク病原性遺伝子の予期せぬ検出 (2023)
  • Author(s): 吉田玲子, 野田哲生, 中村清吾, 森誠一
  • Organizer: 第82回日本癌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] 子宮内膜増殖性病変に対する妊孕性温存黄体ホルモン療法の治療効果予測に関する研究 (2023)
  • Author(s): 杉山裕子, 後藤理, 外岡暁子, 野田哲生, 森誠一
  • Organizer: 第82回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 全ゲノム解析等実行計画における患者還元 (2023)
  • Author(s): 上野貴之, 深田一平, 森誠一
  • Organizer: 第82回日本癌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] プレシジョン医療の現況：オーバービューと我々の知見 (2023)
  • Author(s): 森誠一
  • Organizer: 第61回日本癌治療学会学術集会
  • Invited