タウオパチー病態機序解明を目指すゲノムリソースの網羅的機能解析
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21H02837
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52020:Neurology-related
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
杉江 淳 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (50777000)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
池内 健 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20372469)
新田 陽平 新潟大学, 脳研究所, 特任助教 (30800429)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2021: ¥9,230,000 (Direct Cost: ¥7,100,000、Indirect Cost: ¥2,130,000)
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| Keywords | タウオパチー / ショウジョウバエ / 遺伝子変異 / スクリーニング / アルツハイマー病 |
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| Outline of Research at the Start |
アルツハイマー病をはじめとするタウオパチーは，微小管結合タンパク質のタウが細胞内に異常蓄積することが定義されているが，遺伝的要因の大多数は未だ不明である．我々が持つ国内最大規模のタウオパチーゲノムリソースを解析した結果，アリル頻度の少ないミスセンス変異が多数見いだされ，その中に未知なる病因関連遺伝子が存在すると考えた．本研究では，これらの変異の中からタウオパチーに関連する機能的な変異を網羅的に見いだし，本疾患の全体像が明らかにすることを目的とする．そのために，我々が開発したハイスループットにスクリーニングできるショウジョウバエの神経変性自動評価システムを用いる．
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病をはじめとするタウオパチーは，微小管結合タンパク質のタウが細胞内に異常蓄積することが定義されているが，遺伝的要因の大多数は未だ不明である．私たちが持つ国内最大規模のタウオパチーゲノムリソースを解析し，アリル頻度の少ないミスセンス変異見出した。その中に未知なる病因関連遺伝子が存在すると考えた．本研究では，これらの変異の中からタウオパチーに関連する機能的な変異を特定し，本疾患の病態像を明らかにする。これまでに私たちはTau、SORL1、BSN、ABCA7の変異を発現させるショウジョウバエの遺伝子組換え体を作製した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
目標としていた遺伝子組換え体を作製することができたため
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| Strategy for Future Research Activity |
私たちが開発した神経構造異常の自動定量方法を利用して，リスク遺伝子候補の野生型または変異型をショウジョウバエで過剰発現させた際の比較を行う．この際，タウをショウジョウバエで発現させている条件下で実施する．そして具体的には，軸索やシナプスに異常があるかどうか検証し，タウの凝集の増減を比較する．加えて，ヒトタンパク質を可視化し，細胞内の局在に変化があるか検証する．これらによって毒性獲得型の効果を示す遺伝子変異を特定する．明らかにならなかった遺伝子変異については機能喪失型の可能性が考えられるため，ショウジョウバエの相同性遺伝子の機能欠失変異体の遺伝的背景においてヒト遺伝子の導入による回復性検討を行い，確かめる．以上の検証から，機能獲得型および喪失型の変異を明らかにし，疾患リスク遺伝子を可能な限り特定する．
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Report
(1 results)
Research Products
(1 results)
