| Project/Area Number |
21H02878
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
Isoda Takeshi 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (80815225)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高木 正稔 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座教授 (10406267)
森尾 友宏 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30239628)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2021: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000)
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| Keywords | 非コードRNA / ThymoD / エピジェネティクス / 白血病 / 免疫不全症 / メチル化 / 転写 / ゲノムの3次元構造 / ゲノムの３次元構造 |
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| Outline of Research at the Start |
申請者らはT細胞分化に必須の転写因子BCL11bに注目し、そのスーパーエンハンサー上の非コードRNA転写停止が、細胞の分化異常による疾患や、がんの悪性クローン形成にも関与することを示してきた。本研究では、腫瘍細胞に生じる遺伝子変異の特徴や、ThymoD転写領域におけるR-loop形成と脱メチル化の制御機構、相分離とスーパーエンハンサーの核内局在の影響について明らかにするだけでなく、ヒトThymoDの同定と同領域の変異解析・ゲノムの3次元構造解析を実施することで非コードRNA転写によるエンハンサー活性化機構の解明を飛躍的に推進できると考えている。
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| Outline of Final Research Achievements |
T cells play a central role in immune function. The Bcl11b transcription factor is essential for T cell lineage commitment, and its expression is regulated by the transcription of the non-coding RNA ThymoD (thymocyte differentiation factor) located on a super-enhancer of Bcl11b. Disruption of ThymoD transcription is associated with the development of combined immunodeficiency diseases and T cell lineage hematological malignancy. This study aims to identify the ThymoD region in humans and evaluate how ThymoD transcription regulates methylation, chromatin modifications, and three-dimensional structure at the transcribed region. We identified the ThymoD region in humans and aimed to elucidate the mechanisms of super-enhancer activation. Our findings suggest that transcription is crucial for maintaining the genome structure of ThymoD-BCL11B region and that the genomic structure varies depending on the subtype of leukemia.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
ゲノムの3次元構造の評価は、白血病、そのほかの腫瘍、遺伝性疾患の分類に寄与できると想定される。今回、ヒトThymoD領域を同定でき、5種類のＢ細胞系・Ｔ細胞系白血病細胞株及び正常Ｔ細胞を用いた構造解析で、同領域の近接性を示すtopologically associated domain (TAD)に違いがあることが示された。転写に影響する異なる阻害剤を用いた検討で、新生RNA転写を抑制すると、TAD構造および周囲のクロマチン修飾に影響を与えることが判明した。ThymoD転写、DNAメチル化、クロマチン制御、TAD形成の制御機構を理解することで、疾患の分類、治療応用への展開へとつなげていく。
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