| Project/Area Number |
21H02879
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
Morio Tomohiro 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30239628)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
尾崎 富美子 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, プロジェクト助教 (60795277)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2021: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000)
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| Keywords | 原発性免疫不全症 / リンパ球分化 / 転写調節 / ダイマー / イカロス / アイオロス / arosファミリー分子 / Ikarosファミリー分子 |
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| Outline of Research at the Start |
IKZFファミリー分子は造血細胞系に発現し、その異常は免疫異常症やリンパ系悪性腫瘍の発症に関与している。一方、ホモダイマー、ヘテロダイマーの機能差異や、変異部位により異なる表現型の分子病態は未だに不明である。本研究では、IKZF1, 3を中心に、ホモダイマー、ヘテロダイマーの機能を検証する系を確立し、構造による機能差異を明らかにし、さらにモノマーの機能や、isoformの時空間的・機能的解析に研究を展開する。病態解析としては疾患でのIKZF3変異を中心として、分子動態の修飾や、疾患発生の分子機構を明らかにする。また、転写因子異常症での遅発性発症の分子機構につき、制御領域の経時的変化や後成的修飾を明らかにする。
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| Outline of Final Research Achievements |
In this study, we introduced the split GFP and split AirID systems to clarify the functional differences between homo- and hetero-dimers and found that these systems work in adherent cells. We also generated Ikzf3 G159R, N160S, Ikzf1 N159S mice, and etc., and performed detailed phenotyping in bone marrow, and secondary lymphoid tissues. We also examined in detail the differential dysregulation of expression caused by each mutation. We found that Ikzf3 G159R and N160S have independent dysfunctions, and that at least Ikzf3 N160S plays a part in the pathogenesis by inhibiting Ikzf1 function and hematopoietic cell homing. Long-term follow-up of these mice and sampling of cells and nucleic acids over time was done, which will enable us to analyze mutation accumulation and the change in the accessibility of transcription factors. In addition, several novel IKZF3 mutations were identified from international collaborations; and functional analysis of the mutant molecules was performed.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
まず今まで明らかでなかった先天性免疫異常症の責任遺伝子、遺伝子変異が明らかになり、疾患の理解に繋がった。国際共同研究からIKZF3以外の分子の異常も判明した。また、IKZFファミリータンパクの異常による易感染性、自己免疫疾患、悪性腫瘍発症の分子機能を知ることは、これらの疾患の一般的な分子病態の解明や、治療法の開発に繋がると期待される。さらに、ホモダイマー、ヘテロダイマーを形成する転写因子の機能的差異が明らかになれば、発生や分化、腫瘍発生等の分子機能がより明確になり、生体内における分子間相互作用や、複雑な転写制御の理解の一助になると予想される。
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