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The elucidation of complicated genetic backgrounds and pathogenicity in patients with inherited primary arrhythmia syndromes caused by unknown etiology

Research Project

Project/Area Number 21H02888
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
Research InstitutionNational Cardiovascular Center Research Institute

Principal Investigator

大野 聖子  国立研究開発法人国立循環器病研究センター, オープンイノベーションセンター, 部長 (20610025)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) ZANKOV DimitarP  国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (20631295)
牧山 武  京都大学, 医学研究科, 特定講師 (30528302)
相庭 武司  国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 部長 (40574348)
福山 恵  滋賀医科大学, 医学部, 助教 (60625771)
加藤 浩一  滋賀医科大学, 医学部, 助教 (70736983)
園田 桂子  国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 上級研究員 (90824417)
高山 幸一郎  国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, リサーチフェロー (20816988)
Wang Qi  国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, リサーチフェロー (70756767)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥17,810,000 (Direct Cost: ¥13,700,000、Indirect Cost: ¥4,110,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2021: ¥10,270,000 (Direct Cost: ¥7,900,000、Indirect Cost: ¥2,370,000)
Keywords遺伝性不整脈 / ゲノムDNA構造異常 / ゲノム構造多型 / long read sequencer / DNA構造異常 / DNA構造多型
Outline of Research at the Start

遺伝性不整脈は若年者突然死の原因となる疾患であり、これまでの研究で疾患の原因となる遺伝子および遺伝子変異が同定されてきた。しかし未だ変異が同定されていない症例がある。その原因として、これまでのシークエンサーでは同定困難な変異、つまりDNA構造多型が考えられている。本研究では、DNA構造多型の検出可能なシークエンサーを用い、遺伝性不整脈患者に対するスクリーニングを実施する。さらにiPS由来心筋細胞を用い、同定された構造多型がどのように疾患発症に関与しているのか、研究を行う。

Outline of Annual Research Achievements

本研究は遺伝性不整脈患者において、ゲノム構造異常 (SV) が原因となっている症例を抽出し、SVがどのようなメカニズムで疾患発症と関連しているか解明することを目的としている。令和4年度は269人の遺伝性不整脈患者に対しshort read sequencer (SRS)でのスクリーニングを実施した。SRSでのデータを解析したところ、8名にSVが疑われた。このうち3名は先天性QT延長症候群 (LQTS) の診断で、その原因遺伝子であるKCNQ1とKCNH2にSVが検出されたため、Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) 法にてSVを確定した。KCNQ1の複数エクソンの欠損と重複が1名ずつ、KCNH2の複数エクソン欠損が1名だった。このうちKCNQ1重複例については、LQTSと診断されている家族についても同様の重複を同定した。2名は不整脈原性右室心筋症の診断で、その原因遺伝子であるPKP2のSVが検出され、MLPAで確定した。心室頻拍の患者に同定されたSCN5AのSVについてはMLPAでの確認を予定している。徐脈患者に同定されたLMNAのSVについては、long read sequencer (LRS) を用いたcapture法でのprobeデザインを進めており、LRSでの解析予定である。さらに心臓の左右決定に関する遺伝子の重複を失神既往のLQTS疑い患者に同定しており、この重複範囲をLRSで確定するとともに、iPS細胞を樹立して機能解析の実施を検討している。
また昨年度同定したKCNH2のlarge deletionについては、LRSでのライブラリ調整を行い、解析を実施している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

令和3-4年度に500名を超える遺伝性不整脈患者について、ゲノム構造異常(SV)のスクリーニングを実施した。その結果、14名のSV保持者を同定した。その多くはMLPA法での解析が可能なエクソン単位でのSVであったが、一部は遺伝子レベルでのSVであった。またこれまで不整脈発症の病態が明らかにされていない新規遺伝子にもSVを同定し、今後疾患モデルを作製し、解析を予定している。

Strategy for Future Research Activity

今年度も200名程度の新規患者のゲノム構造異常(SV)の解析を実施予定である。機能解析については、R3年度にSLC8A1の重複が確認された症例については、さらに臨床像を収集し、iPS細胞を用いた機能解析を予定している。またR4年度に同定された新規遺伝子重複についても、LRSで確認後にiPS細胞の樹立を予定している。

Report

(2 results)
  • 2022 Annual Research Report
  • 2021 Annual Research Report
  • Research Products

    (28 results)

All 2023 2022 2021 2020

All Journal Article (11 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Peer Reviewed: 9 results,  Open Access: 6 results) Presentation (17 results) (of which Int'l Joint Research: 10 results,  Invited: 8 results)

  • [Journal Article] Non-missense variants of <i>KCNH2</i> show better outcomes in type 2 long QT syndrome2023

    • Author(s)
      Aizawa Takanori、Wada Yuko、Hasegawa Kanae、Huang Hai、Imamura Tomohiko、Gao Jingshan、Kashiwa Asami、Kohjitani Hirohiko、Fukuyama Megumi、Kato Koichi、Kato Eri Toda、Hisamatsu Takashi、Ohno Seiko、Makiyama Takeru、Kimura Takeshi、Horie Minoru
    • Journal Title

      EP Europace

      Volume: 25 Issue: 4 Pages: 1491-1499

    • DOI

      10.1093/europace/euac269

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Journal Article] Continuous Bayesian variant interpretation accounts for incomplete penetrance among Mendelian cardiac channelopathies2023

    • Author(s)
      O’Neill Matthew J.、Sala Luca、Denjoy Isabelle、Wada Yuko、Kozek Krystian、Crotti Lia、Dagradi Federica、Kotta Maria-Christina、Spazzolini Carla、Leenhardt Antoine、Salem Joe-Elie、Kashiwa Asami、Ohno Seiko、Tao Ran、Roden Dan M.、Horie Minoru、Extramiana Fabrice、Schwartz Peter J.、Kroncke Brett M.
    • Journal Title

      Genetics in Medicine

      Volume: 25 Issue: 3 Pages: 100355-100355

    • DOI

      10.1016/j.gim.2022.12.002

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Journal Article] School-based routine screenings of electrocardiograms for the diagnosis of long QT syndrome2022

    • Author(s)
      Fukuyama Megumi、Horie Minoru、Aoki Hisaaki、Ozawa Junichi、Kato Koichi、Sawayama Yuichi、Tanaka-Mizuno Sachiko、Makiyama Takeru、Yoshinaga Masao、Nakagawa Yoshihisa、Ohno Seiko
    • Journal Title

      EP Europace

      Volume: - Issue: 9 Pages: 1496-1503

    • DOI

      10.1093/europace/euab320

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Increased CaV1.2 late current by a CACNA1C p.R412M variant causes an atypical Timothy syndrome without syndactyly.2022

    • Author(s)
      Ozawa J, Ohno S, Melgari D, Wang Q, Fukuyama M, Toyoda F, Makiyama T, Yoshinaga M, Suzuki H, Saitoh A, Ai T, Horie M.
    • Journal Title

      Sci Rep

      Volume: 12 Issue: 1 Pages: 18984-18984

    • DOI

      10.1038/s41598-022-23512-2

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Association Between Deleterious SCN5A Variants and Ventricular Septal Defect in Young Patients With Brugada Syndrome2022

    • Author(s)
      Suzuki Keisuke、Sonoda Keiko、Aoki Hisaaki、Nakamura Yuko、Watanabe Seiichi、Yoshida Yoko、Hoshino Kenji、Ozawa Junichi、Imamura Tomohiko、Aiba Takeshi、Kato Koichi、Makiyama Takeru、Kusano Kengo、Horie Minoru、Ohno Seiko
    • Journal Title

      JACC: Clinical Electrophysiology

      Volume: 8 Issue: 3 Pages: 297-305

    • DOI

      10.1016/j.jacep.2022.01.007

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Impact of cascade screening for catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia type 12022

    • Author(s)
      Shimamoto K, Ohno S, Kato K, Takayama K, Sonoda K, Fukuyama M, Makiyama T, Okamura S, Asakura K, Imanishi N, Kato Y, Sakaguchi H, Kamakura T, Wada M, Yamagata K, Ishibashi K, Inoue Y, Miyamoto K, Nagase S, Kusano K, Horie M, Aiba T.
    • Journal Title

      Heart

      Volume: - Issue: 11 Pages: 2021-320220

    • DOI

      10.1136/heartjnl-2021-320220

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] An International Multicenter Cohort Study on β-Blockers for the Treatment of Symptomatic Children With Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia2022

    • Author(s)
      Peltenburg, P. J. Kallas, D. Bos, J. M. Lieve, K. V. V. Franciosi, S. Roston, T. M. Denjoy, I. Sorensen, K. B. Ohno, S. Shimizu, W. Horie, M. Leenhardt, A. Ackerman, M. J. Sanatani, S. van der Werf, C. Wilde, A. A. M.
    • Journal Title

      Circulation

      Volume: 145 Issue: 5 Pages: 333-344

    • DOI

      10.1161/circulationaha.121.056018

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Loss-of-function mutations in cardiac ryanodine receptor channel cause various types of arrhythmias including long QT syndrome2021

    • Author(s)
      Hirose Sayako、Murayama Takashi、Tetsuo Naoyuki、Hoshiai Minako、Kise Hiroaki、Yoshinaga Masao、Aoki Hisaaki、Fukuyama Megumi、Wuriyanghai Yimin、Wada Yuko、Kato Koichi、Makiyama Takeru、Kimura Takeshi、Sakurai Takashi、Horie Minoru、Kurebayashi Nagomi、Ohno Seiko
    • Journal Title

      EP Europace

      Volume: 24 Issue: 3 Pages: 497-510

    • DOI

      10.1093/europace/euab250

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Long-Read Sequence Confirmed a Large Deletion Including <i>MYH6</i> and <i>MYH7</i> in an Infant of Atrial Septal Defect and Atrial Arrhythmias2021

    • Author(s)
      Sonoda Keiko、Ishihara Haruko、Sakazaki Hisanori、Suzuki Tsugutoshi、Horie Minoru、Ohno Seiko
    • Journal Title

      Circulation: Genomic and Precision Medicine

      Volume: 14 Issue: 4

    • DOI

      10.1161/circgen.120.003223

    • NAID

      120007146546

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Estimating the Posttest Probability of Long QT Syndrome Diagnosis for Rare <i>KCNH2</i> Variants2021

    • Author(s)
      Kozek K, Wada Y, Makita N, Ishikawa T, Crotti L, Kroncke BM, et al.
    • Journal Title

      Circulation: Genomic and Precision Medicine

      Volume: 14 Issue: 4

    • DOI

      10.1161/circgen.120.003289

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      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Enhancing rare variant interpretation in inherited arrhythmias through quantitative analysis of consortium disease cohorts and population controls2020

    • Author(s)
      2.Walsh R, Lahrouchi N, Tadros R, Kyndt F, Glinge C, Postema PG, et al.
    • Journal Title

      Genetics in Medicine

      Volume: 23 Issue: 1 Pages: 47-58

    • DOI

      10.1038/s41436-020-00946-5

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Global Expert Consensus Statement on State of Genetic Testing for Inherited Cardiac Diseases2022

    • Author(s)
      Seiko Ohno
    • Organizer
      HeartRhythm2022
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    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] ARVC2022

    • Author(s)
      Seiko Ohno
    • Organizer
      KHRS2022
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      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Different prognosis of ARVC patients between DSG2 and PKP2 variant carriers2022

    • Author(s)
      Sonoda K, Nagase S, Aiba T, Kato K, Shiga T, Kusano K, Horie M, Ohno S.
    • Organizer
      ESC Congress 2022
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Desmoglein 2 mutant mice reproduce arrhythmogenic right ventricular2022

    • Author(s)
      Zankov D, Ohno S.
    • Organizer
      ESC Congress 2022
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      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Calmodulinopathy is a common cause of critical cardiac phenotypes in2022

    • Author(s)
      Fukuyama M, Horie M, Kato K, Ozawa T, Fujii Y, Okuyama Y, Makiyama T, Ohno S, Nakagawa Y.
    • Organizer
      ESC Congress 2022
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      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Genomic autopsy to determine the preventable cause of sudden cardiac arrest and save relatives2022

    • Author(s)
      Ohno S
    • Organizer
      ReSS2022
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    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] How to stratify the risk of ventricular arrhythmia and heart failure in arrhythmogenic right ventricular2022

    • Author(s)
      Ohno S
    • Organizer
      第68回日本不整脈心電学会学術大会
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      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] デスモゾーム関連遺伝子変異キャリアの小児期の特徴2022

    • Author(s)
      大野 聖子, 園田 桂子, 加藤 浩一, 堀江 稔
    • Organizer
      第58回日本小児循環器学会総会・学術集会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 先天性QT延長症候群が疑われた症例に同定されたTBX5_TBX3 欠損2022

    • Author(s)
      Seiko Ohno, Masao Yoshinaga
    • Organizer
      日本人類遺伝学会第67回大会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy2021

    • Author(s)
      Ohno S
    • Organizer
      European Heart Rhythm Association Meeting 2021
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      2021 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] An Update on the Diagnosis and Management of Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia2021

    • Author(s)
      Ohno S
    • Organizer
      Korean Heart Rhythm Society Meeting 2021
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      2021 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Human-specific desmoglein 2 mutations in mice models of arrythmogenic right ventricular cardiomyopathy reproduce patients' phenotype2021

    • Author(s)
      Zankov DP, Ohno S
    • Organizer
      European Heart Rhythm Association Meeting 2021
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      2021 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Early onset of heart failure in Japanese ARVC patients with pathogenic desmosomal gene variants2021

    • Author(s)
      Sonoda K, Nagase S, Aiba T, Fukuyama M, Kato K, Kusano K, Horie M, Ohno S
    • Organizer
      European Society of Cardiology
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] How to Utilize the Genetic Information in Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy2021

    • Author(s)
      Ohno S
    • Organizer
      第85回日本循環器学会学術集会
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    • Invited
  • [Presentation] 特発性心筋症の遺伝学的検査に基づいた治療戦略2021

    • Author(s)
      大野聖子
    • Organizer
      第25回日本心不全学会
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      2021 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 日本人カテコラミン誘発多形性心室頻拍患者における遺伝子変異頻度とその特徴2021

    • Author(s)
      大野 聖子、園田 桂子、福山 恵、加藤 浩一、堀江 稔.
    • Organizer
      日本人類遺伝学会第66回大会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] 小児不整脈原性右室心筋症患者をいかに早期に診断するか2021

    • Author(s)
      大野聖子、園田桂子
    • Organizer
      第25回小児心電学会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2023-12-25  

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