Molecular functions of pancreatic oncogenesis induced by dysregulation of ubiquitin ligases.
| Project/Area Number |
21H02893
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
岸川 孝弘 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (00724171)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2021: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
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| Keywords | 膵癌 / ユビキチン化 / マウスモデル / ユビキチン化酵素 / 翻訳後修飾 |
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| Outline of Research at the Start |
細胞内で生成されたタンパク質は、種々の修飾を受けてその安定性や機能を変化させることによって複雑な生命活動を維持しています。その代表的存在であるユビキチン修飾系は予想以上に多彩な機能を標的タンパク質に付加すること、また疾患の発生にも密接に関わっていることが分かってきました。本研究では、種々の癌で異常が報告されているユビキチン化酵素に着目して、膵癌における発癌促進機能の機序解明とその制御法の開発を目的として研究を遂行していきます。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は多くの癌種で発現が亢進しており発癌促進に寄与すると考えられているユビキチンE3リガーゼWWP1について、膵発癌に関わる分子機序の解明と、治療的側面からのWWP1阻害の抗腫瘍効果の検討をすることを目的としている。
今年度は、WWP1をドキシサイクリン依存的にノックダウン可能なコンストラクトを作成し、膵癌細胞株においてWWP1ノックダウンの表現型の再確認を行った。また、WWP1の抑制によって変動するシグナル伝達経路についてRNAシークエンスを行い、PI3K/AKT経路が抑制されていることが示唆され、乳癌や前立腺癌と同様に、WWP1の標的とされているPTENの機能回復が下流の1AKTの活性化の抑制に寄与している可能性が示唆された。さらにWWP1ノックダウン細胞株を用いたxenograftモデルにおいて、ドキシサイクリンを投与された群では腫瘍の増殖が著明に抑えられることを示した。
また、膵特異的にWWP1を強制発現させるマウスモデルについての表現型の検討を進め、変異型KRASを発現させるマウスの交配によって、腺房細胞がmPanINと呼ばれる前癌状態に移行する時期がコントロールと比較して著明に早まっていることが分かった。すでにこのマウスでは30週齢程度で発癌する個体も見られていることから、WWP1は発癌の早期の腫瘍化の段階でその進行を促進する効果を有することが示唆された。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(13 results)
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[Journal Article] Increased expression of TNFRSF14 and LIGHT in biliary epithelial cells of patients with primary sclerosing cholangitis2024
Author(s)
Kanai S, Fujiwara H, Mizuno S, Kishikawa T, Nakatsuka T, Hamada T, Tanaka M, Arita J, Nakai Y, Isayama H, Kasuga M, Tateishi R, Tateishi K, Ushiku T, Hasegawa K, Koike K, Fujishiro M.
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Journal Title
Dig Liver Dis .
Volume: 56(2)
Issue: 2
Pages: 305-311
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Mutant KRAS drives metabolic reprogramming and autophagic flux in premalignant pancreatic cells.2021
Author(s)
Suzuki T, Kishikawa T, Sato T, Takeda N, Sugiura Y, Seimiya T, Sekiba K, Ohno M, Iwata T, Ishibashi R, Otsuka M, Koike K.
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Journal Title
Cancer Gene Ther.
Volume: -
Issue: 5
Pages: 505-518
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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