組織学的治癒を目指したIBD病態リセット機構の解明
Project/Area Number |
21H02898
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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Allocation Type | Single-year Grants |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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Research Institution | University of Tsukuba |
Principal Investigator |
土屋 輝一郎 筑波大学, 医学医療系, 教授 (40376786)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
竹中 健人 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座講師 (10783368)
岡本 隆一 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (50451935)
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Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2021: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000)
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Keywords | ヒト体外モデル / 炎症塑性 / 塑性リセット |
Outline of Research at the Start |
炎症性腸疾患(IBD)は難病であり再燃することが問題です。それは治療しても腸粘膜の異常が残り、バリア機能が低下しているためとされています。実際の臨床では粘膜だけでなく組織まで治す治療が目標とすることが提唱されていますが、その原因は不明です。本研究ではヒト大腸体外IBDモデルを利用して、長期炎症による上皮細胞病態形成機構及びその病態を回復させる分子機構を解明し、IBD組織学的治癒開発の基盤構築を目的としています。得られる成果は慢性炎症における塑性病態をリセットする機構を解明することにより、IBD治療だけでなく他の炎症性難病の治療開発及び炎症発癌における発癌予防など幅広い活用が期待できます。
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Outline of Annual Research Achievements |
炎症性腸疾患は難病であり一旦寛解に導入しても再燃することが問題である。それは寛解状態でも腸管上皮細胞の組織学異常が残存しバリア機能不全が継続しているためである。実臨床では粘膜治癒から組織学的治癒を治療目標とする概念が提唱されているが、組織学的病態を形成する機構や病態を回復させる機構は不明である。本研究では申請者が独自に構築したヒト大腸体外IBDモデルを発展させ、長期炎症暴露による塑性的な上皮細胞病態形成機構及びその病態を回復させる可塑性分子機構を解明し、IBD組織学的治癒開発の基盤構築を目的とする。 本研究においては1)ヒトIBD擬似モデルにおける腸管上皮幹細胞炎症塑性獲得機構解析、2)ヒトIBD擬似モデルにおける腸管上皮IBD病態形質獲得機構解析、3)腸管上皮細胞IBD病態塑性リセット機構解析を中心課題に据え遂行する。 ヒトIBD擬似モデルにおける腸管上皮幹細胞炎症塑性獲得機構解析においては、長期炎症特異的因子群の発現からSLFN11を同定し、CRISPRでの欠損もしくは強制発現により動揺させた。また、IBD患者臨床検体にても発現していることを確認した。 また、本モデルで炎症によりテロメア長が短縮することを発見した。ヒト細胞において炎症刺激のみでテロメアが短縮することを初めて発見した。炎症刺激除去後もテロメア短縮は持続しており、IBD病態との関連が示唆された。 ヒトIBD擬似モデルにおける腸管上皮IBD病態形質獲得機構解析においては、ヒトIBD擬似モデルでは粘液産生が低下し、マウス大腸への移植にて杯細胞が減少した。腺管を構築するなどIBD病態を模倣していることを確認した。杯細胞減少、粘液産生低下に関与する制御因子の同定を目的とし、分化系譜分岐点の細胞クラスター発現動揺した遺伝子を抽出した。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初予定した、ヒト大腸オルガノイドを用いたIBDモデルは疾患の病態を模倣していることを確認しえた。今後このモデルを用いた病態解明及び新規治療薬開発にむけて概ね順調に進展していると考える。
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Strategy for Future Research Activity |
構築した疾患モデルをさらに解析することにより、病態を直結する因子をさらに探索する。昨年度までに抽出した候補遺伝子について、強制発現もしくは欠損モデルオルガノイドを構築しており、候補遺伝子の機能解析を行うことで責任遺伝子を同定する予定である。また、腸管上皮幹細胞に特化した系を樹立することにより、幹細胞特異的なIBD病態機構の同定を試みる予定である。
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Report
(2 results)
Research Products
(18 results)
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[Journal Article] Treatment Escalation and De-Escalation Decisions in Crohn’s Disease: Delphi Consensus Recommendations from Japan, 2021.2023
Author(s)
Hiroshi Nakase, Motohiro Esaki, Fumihito Hirai, Taku Kobayashi, Katsuyoshi Matsuoka, Minoru Matsuura, Makoto Naganuma, Masayuki Saruta, Kiichiro Tsuchiya, Motoi Uchino, Kenji Watanabe, Tadakazu Hisamatsu, Masakazu Nagahori, et al.
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Journal Title
Journal of Gastroenterology.
Volume: -
Issue: 4
Pages: 313-345
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Collagen type I-mediated mechanotransduction controls epithelial cell fate conversion during intestinal inflammation2022
Author(s)
Kobayashi S, Ogasawara N, Watanabe S, Yoneyama Y, Kirino S, Hiraguri Y, Inoue M, Nagata S, Okamoto-Uchida Y, Kofuji S, Shimizu H, Ito G, Mizutani T, Yamauchi S, Kinugasa Y, Kano Y, Nemoto Y, Watanabe M, Tsuchiya K, Nishina H, Okamoto R, Yui S.
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Journal Title
Inflammation and Regeneration
Volume: 42
Issue: 1
Pages: 49-49
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Nickel particles are present in Crohn's disease tissue and exacerbate intestinal inflammation in IBD susceptible mice.2022
Author(s)
Hiroki Matsuda, Yoichi Nibe-Shirakihara, Akiko Tamura, Emi Aonuma, Satoko Arakawa, Kana Otsubo, Yasuhiro Nemoto, Takashi Nagaishi, Kiichiro Tsuchiya, Shigeomi Shimizu, Averil Ma, Mamoru Watanabe, Motohiro Uo, Ryuichi Okamoto, Shigeru Oshima.
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Journal Title
Biochemical and Biophysical Research Communications.
Volume: 592
Pages: 74-80
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] A potent endocytosis inhibitor Ikarugamycin up-regulates TNF production.2021
Author(s)
Ai Minamidate, Michio Onizawa, Chikako Saito, Rie Hikichi, Tomoaki Mochimaru, Mai Murakami, Chiharu Sakuma, Takehito Asakawa, Yuichi Hiraoka, Shigeru Oshima, Takashi Nagaishi, Kiichiro Tsuchiya, Hiromasa Ohira, Ryuichi Okamoto, Mamoru Watanabe.
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Journal Title
Biochemistry and Biophysics Reports.
Volume: 27
Pages: 101065-101065
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Oral administration of D-serine prevents the onset and progression of colitis in mice.2021
Author(s)
Takehito Asakawa, Michio Onizawa, Chikako Saito, Rie Hikichi, Daiki Yamada, Ai Minamidate, Tomoaki Mochimaru, Shun-ichiro Asahara, Yoshiaki Kido, Shigeru Oshima, Takashi Nagaishi, Kiichiro Tsuchiya, Hiromasa Ohira, Ryuichi Okamoto, Mamoru Watanabe.
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Journal Title
Journal of Gastroenterolog.
Volume: 56
Issue: 8
Pages: 732-745
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Intraepithelial Lymphocytes Suppress Intestinal Tumor Growth by Cell-to-Cell Contact via CD103/E-Cadherin Signal.2021
Author(s)
Ryo Morikawa, Yasuhiro Nemoto, Yuki Yonemoto, Shohei Tanaka, Yuria Takei, Shigeru Oshima, Takashi Nagaishi, Kiichiro Tsuchiya, Kengo Nozaki , Tomohiro Mizutani, Tetsuya Nakamura, Mamoru Watanabe, Ryuichi Okamoto.
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Journal Title
Cell Mol Gastroenterol Hepatol.
Volume: 11
Issue: 5
Pages: 1483-1503
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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