Elucidation of hepatic progenitor cell-derived carcinogenic mechanism via p53 activation in hepatocytes
| Project/Area Number |
21H02903
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
竹原 徹郎 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (70335355)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
巽 智秀 大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (20397699)
疋田 隼人 大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (20623044)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2021: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
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| Keywords | 肝癌 / p53 / 肝細胞癌 / P53 |
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| Outline of Research at the Start |
肝細胞は、慢性肝疾患において多彩な傷害刺激に曝されており、ストレス応答の一つとしてp53が活性化している。マウス肝細胞でp53を活性化させると、肝前駆細胞マーカー陽性細胞が出現し、肝発癌が誘導されることを見出している。そこで本研究課題では、慢性肝疾患における肝細胞のp53活性化が、肝臓を構成する多彩な細胞との間で行われる細胞間情報伝達ネットワークを介して、肝前駆細胞由来肝発癌を惹起する機序を明らかにすることを目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では肝細胞の癌抑制遺伝子p53に着目し、肝前駆細胞・肝発癌との関連について検討した。
これまでの研究で肝細胞のMdm2を欠損させた肝細胞特異的Kras変異モデル(KrasLSL-G12D/+Alb-Cre：KrasG12Dマウス)を用いて、p53の肝細胞の活性化は肝前駆細胞の活性化とそれに伴う肝発癌を誘導することを明らかにしている。この形成された腫瘍を検討したところ、Creは発現しておらず、mdm2遺伝子に欠損はなく、trp53遺伝子にも変異を認めなかった。また、Kras活性化した肝細胞においてのみp53の活性化が肝発がんを誘導するのかを検討するため、肝細胞特異的にMdm2を欠損させたマウスを長期飼育し検討を行った。その結果、肝細胞特異的Mdm2欠損マウスでは、4か月の時点で肝前駆細胞マーカーは上昇し、2年で７０％に肝発癌を認め、p53活性化による肝発がんにはKras活性化がなくとも誘導されることが明らかになった。この形成された腫瘍でもmdm2遺伝子に欠損はなく、細胞非自律的な肝発がんが惹起されていること明らかにした。
C型慢性肝疾患症例（N=144）の肝生検検体を用いてp53の下流であるp21発現量を検討した。p21発現量の中央値によりp21高発現群（n=72）とp21低発現群（n=72）に分類すると、高発現群では肝生検後の累積発癌率が高値であった。C型慢性肝炎において、p53活性化による肝発がん機序の重要性が示唆された。
肝細胞におけるp53の活性化が肝前駆細胞依存的な肝発癌に関与していることが示唆され、慢性肝疾患患者において肝細胞のp53活性制御が発癌予防に重要であると考えられた。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(10 results)
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[Presentation] Activation of hepatocyte p53 triggers acute liver failure with multiple organ injury.2023
Author(s)
Jihyun Sung, Hayato Hikita, Yuki Makino, Seiya Kato, Yoichi Sasaki, Kenji Fukumoto, Kazuhiro Murai, Kunimaro Furuta, Akira Nishio, Takahiro Kodama, Tomohide Tatsumi and Tetsuo Takehara
Organizer
AASLD2023
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