Fundamental research for elucidation of the molecular structure mechanism of oxidative phosphorylation enzymes and development of drug discovery
| Project/Area Number |
21H02914
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
|
| Allocation Type | Single-year Grants |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
|
|---|
| Research Institution | Osaka University |
|---|
Principal Investigator |
高島 成二 大阪大学, 大学院生命機能研究科, 教授 (90379272)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
加藤 久和 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (30589312)
松岡 研 大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (90826190)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
|
| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
Fiscal Year 2021: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000)
|
|---|
| Keywords | ATP / ミトコンドリア / 心臓拡張不全 / G0s2 / 心不全 / 微小血管障害 / 生活習慣病 / 心臓拡張機能 / 低酸素 / 酸化的リン酸化酵素群 / アロステリック酵素活性化剤 / ミトコンドリア病 / 遺伝子治療 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
我々はミトコンドリア内ATP産生を正確に測定可能なアッセイ系を組み立て、酸化的リン酸化酵素群であるComplexIVとVのアロステリック活性化タンパク質HigD1およびG0s2を発見した。そして、このタンパク質の作用分子機構の解明をすすめその構造学的特徴、生体内での役割を明確にしてきた。
本事業ではHigD1およびG0s2およびこれらのタンパク質と同じ作用点をもつ化合物や生体内遺伝子治療ツールを利用し、酸化的リン酸化酵素群の活性化機構の解明と化合物の臨床応用にむけた基盤研究を実施する。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
本事業は、心不全の新たな治療法の開発を目的として開始されている。心不全は高齢化社会の進展とともにわが国でも患者数が増加している。生活習慣病である糖尿病や高血圧は心不全の大きな原因の一つである。これらの生活習慣病は心臓に栄養や酸素を供給する血管に障害をきたすことにより心臓への血液循環不全をきたす。結果、酸素不足に陥った心筋細胞では心臓全体を収縮弛緩させるために必要なATPと呼ばれる小分子の産生量が低下し心臓のポンプとしての機能が低下する。
我々のグループは、G0s2と呼ばれる低酸素によって誘導される小さなタンパク質に注目した。G0s2はミトコンドリアに存在する物質で、その量をあげることによりミトコンドリアでのATP産生速度が増加することを我々は明らかにしてきた。そこで心不全に陥った心臓においてG0s2の量を上げる薬物を投与すれば心筋内のATP量を増加させ心機能を回復させることができると考えた。
本事業では、これまでG0s2のタンパク質の分解阻害化合物の同定に成功し、更に活性の上がった化合物の合成に成功した。これを心筋細胞に投与するとミトコンドリア内のATP消費速度が低下し、同時に細胞が低酸素に対して耐性を示した。一方で、細胞質のATP濃度はほとんど変化がなかったことから、ミトコンドリア内ATPは定常状態では常にATP分解酵素により分解されていることが示された。すなわち、G0s2はF0F1ATP合成酵素の機能的相互作用を増強することによりミトコンドリア内におけるATP消費を抑制している可能性が示された。最終年度はこの薬剤を使用して、ミトコンドリアATPの分解機構の解明を進めるとともに、G0s2分解阻害剤の心不全治療薬としての概念の証明をすすめる。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
2021年度にG0s2分解阻害剤のスクリーニング系を立ち上げ、5万4000の化合物の中からヒット化合物を見出し、類似化合物検索とそれに続く合成展開によりADMET指標が比較的良好な化合物系統を見出した。2022年度は、本化合物系統の合成展開を更にすすめ、より薬効の強い化合物の同定に至った。このリード候補化合物を心筋細胞に投与することにより、ミトコンドリアATP濃度の低下が有意に抑制され、さらに細胞が低酸素耐性を示すことを見出した。
|
| Strategy for Future Research Activity |
現在のG0s2分解阻害剤のリード候補化合物の合成展開を更にすすめ最適化をはかり、物質特許の出願を行う。同時に、本薬剤を使用してミトコンドリアATPの分解機構とATP産生効率の関係を生体内・生体外で解析する。さらに複数の心不全モデル動物を使用してG0s2分解阻害剤の心不全治療薬としての概念の証明を進める。
|
Report
(2 results)
Research Products
(9 results)
-
-
-
[Journal Article] Restoration of Cardiac Myosin Light Chain Kinase Ameliorates Systolic Dysfunction by Reducing Superrelaxed Myosin2023
Author(s)
Hitsumoto T, Tsukamoto O, Matsuoka K, Li J, Liu L, Kuramoto Y, Higo S, Ogawa S, Fujino N, Yoshida S, Kioka H, Kato H, Hakui H, Saito Y, Okamoto C, Inoue H, Hyejin J, Ueda K, Segawa T, Nishimura S, Asano Y, Asanuma H, Tani A, Imamura R, Komagawa S, Kanai T, Takamura M, Sakata Y, Kitakaze M, Haruta JI, Takashima S.
-
Journal Title
Circulation
Volume: -
Issue: 25
Pages: 1902-1918
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
-
-
-
-
-
-
