Development of clinical practice for rare intractable cardiomyopathy using deep phenotyping combined with iPS cell technology
| Project/Area Number |
21H02915
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
|
| Allocation Type | Single-year Grants |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
|
|---|
| Research Institution | Osaka University |
|---|
Principal Investigator |
坂田 泰史 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (00397671)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
肥後 修一朗 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任准教授(常勤) (00604034)
大谷 朋仁 大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (30623897)
朝野 仁裕 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任准教授(常勤) (60527670)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
|
| Budget Amount *help |
¥13,000,000 (Direct Cost: ¥10,000,000、Indirect Cost: ¥3,000,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
|
|---|
| Keywords | 心筋症 / ディープフェノタイピング / iPS細胞 / ゲノム編集 / 疾患iPS細胞 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
心筋症は、これまでその形態により分類されてきました。遺伝子解析技術の進歩により、今後は、遺伝子診断を基盤とした分子機能による心筋症分類を確立していくことが必要です。本研究開発は、臨床データを用いたディープフェノタイピングと、iPS細胞技術を組み合わせた双方向からのアプローチにより、希少難治性心筋症に対する新たな診療体系を構築することを目的とします。特に特徴的な臨床経過を呈する希少心筋症を対象とし、3年間の研究開発期間において、臨床データフェノタイピングと疾患iPS細胞の樹立、希少難治性心筋症に対する治療介入点の探索、薬効薬理評価と臨床へのフィードバックを目指します。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
ヘテロ接合型トロポニンTΔ160E変異が同定された拡張相肥大型心筋症症例よりiPS細胞を樹立し、ゲノム編集を用いてΔ160E変異を正常に修復、あるいはホモ接合型にΔ160E変異を導入したiPS細胞を作成し、分化心筋を用いた機能解析を行った。トロポニンTΔ160E変異はサルコメア局所でのカルシウム濃度の減衰時間を延長させ、拡張速度を低下、弛緩時間を延長させた。Δ160E変異は異常電位を惹起し、活動電位持続時間を延長させ、NFATc1の核内移行、心筋肥大、CaMKIIδ・ホスホランバンリン酸化の亢進を来した。エピガロカテキンガレートをΔ160E心筋に投与したところ、カルシウム濃度減衰時間を短縮させ、拡張機能を改善させることを見出し、以上の知見を論文報告した。
ハイコンテントイメージングを用いることにより、数千個のマウス培養心筋細胞において、カルシウム動態と免疫染色画像をリンクさせ取得する解析アルゴリズムを構築した。拡張型心筋症症例において同定されたPKD1遺伝子フレームシフト変異について、本手法を用いて解析し、Polycystin-1が低下した心室筋細胞においてカルシウム電位が低下することを見出し、論文報告した。
補助人工心臓が必要な重症心不全に至ったベッカー型筋ジストロフィー女性キャリア症例を対象に、心筋組織病理標本を用いた解析、遺伝解析、iPS細胞から分化させた心筋細胞を用いた機能解析を行った。解析の結果、ジストロフィン遺伝子変異に加え、コラーゲンの生合成に関わるPLOD3の遺伝子バリアントが存在することで、心臓組織の収縮力に加えスティフネス（硬さ）を低下させ、重症化に関与していることを見出し、論文報告した。
循環のサポートが必要な重症心不全に移行し、MYH7バリアントが同定された肥大型心筋症症例を見出し、その詳細な臨床経過を論文報告した。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究開発の対象とした3つの希少難治性心筋症について研究開発を推進した。iPS細胞由来分化心筋細胞を用いた機能解析の予備検討として、ハイコンテントイメージングを活用し、複数の心筋細胞を対象としたカルシウム解析系を構築し論文報告した。トロポニンT心筋症について、アイソジェニック細胞を用いた機能解析を行い論文報告した。重症心不全を来した筋ジストロフィー症例を見出し、アイソジェニック細胞を用いた機能解析を行い論文報告した。新たに、MYH7バリアントが同定された肥大型心筋症症例を見出し、論文報告した。
|
| Strategy for Future Research Activity |
本研究開発が対象とする3つの希少難治性心筋症について、当初研究計画に則り、アイソジェニックiPS細胞の構築、及びこれらを用いた機能解析を推進する。2023年度の研究目標である、iPS細胞由来分化心筋細胞を用いた薬剤による治療介入評価、及び得られたデータの臨床へのフィードバックを推進する。
|
Report
(2 results)
Research Products
(28 results)
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
[Presentation] ドキソルビシン心筋症の病理学的診断におけるテネイシンC とマクロファージの有用性2022
Author(s)
西川達哉, 志波幹夫, 池田善彦, 近藤匠巳, 肥後修一朗, 安井琢, 岡亨, 泉知里, 植田初江, 畠山金太, 坂田泰史, 藤田雅史
Organizer
第5 回日本腫瘍循環器学会学術集会
Related Report
-
-
-
-
[Presentation] iPS細胞由来分化心筋細胞を用いたBecker型筋ジストロフィー(BMD)心筋収縮力・剛性低下の再現と病態解明2022
Author(s)
亀田 聡士, 肥後 修一朗, 志波 幹夫, 近藤 匠巳, 李 俊君, 劉 莉, 田端 智香, 井上 裕之, 奥野 翔太, 高島 成二, 池田 善彦, 彦惣 俊吾, 宮川 繁, 坂田 泰史
Organizer
第8回日本心筋症研究会 YIA最優秀賞
Related Report
-
[Presentation] Modeling Reduced Contractility and Impaired Desmosome Assembly due to Plakophilin-2 Deficiency using Isogenic iPS Cell-Derived Cardiomyocytes2022
Author(s)
Hiroyuki Inoue,Satoki Nakamura,Shuichiro Higo,Mikio Shiba,Yasuaki Kohama,Takumi Kondo,Satoshi Kameda,Tomoka Tabata,Shota Okuno,Yoshihiko Ikeda,Junjun Li,Li Liu,Satoru Yamazaki,Maki Takeda,Emiko Ito,Seiji Takashima,Shigeru Miyagwa,Sawa Yoshiki,Shungo Hikoso,Yasushi Sakata
Organizer
第86回 日本循環器学会学術集会 YIA (Basic Research部門）優秀賞
Related Report
-
-
-
[Presentation] 悪性心室性頻拍と重症心不全を特徴とする 日本におけるホスホランバン p.Arg14del心筋症の臨床像2021
Author(s)
田端 智香,藏本 勇希,大谷 朋仁,宮脇 大,宮下 洋平,世良 英子,木岡 秀隆,肥後 修一朗,朝野 仁裕,彦惣 俊吾,坂田 泰史
Organizer
第25回日本心不全学会学術集会
Related Report
-
[Presentation] Modeling Augmented Sarcomeric Calcium Retention and Altered Calcium Handling Pathway by TNNT2 Δ160E Mutation using Isogenic Human iPS Cell-derived Cardiomyocytes2021
Author(s)
Takumi Kondo,Shuichiro Higo,Mikio Shiba,Yasuaki Kohama,Satoshi Kameda,Tomoka Tabata,Hiroyuki Inoue,Shota Okuno,Maki Takeda,Yuki Kuramoto,Jong-Kook Lee,Seiji Takashima,Shigeru Miyagawa,Shungo Hikoso,Yasushi Sakata
Organizer
第25回日本心不全学会学術集会YIA基礎部門優秀賞
Related Report
-
-
-
[Presentation] トロポニンTΔ160E変異を有するアイソジェニックiPS心筋を用いた拡張相肥大型心筋症の病態解明2021
Author(s)
近藤匠巳,肥後修一朗,志波幹夫,小濱康明,亀田聡士,田端智香,井上裕之,奥野翔太,武田真季,藏本勇希,李鍾國,高島成二,宮川繁,彦惣俊吾,坂田泰史
Organizer
第7回日本心筋症研究会
Related Report
-
-
-
-
