Project/Area Number |
21H02920
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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Allocation Type | Single-year Grants |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute |
Principal Investigator |
蒔田 直昌 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 客員部長 (00312356)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡田 随象 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (70727411)
白井 学 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, オープンイノベーションセンター, 室長 (70294121)
沖田 孝一 北翔大学, 生涯スポーツ学部, 教授 (80382539)
石川 泰輔 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, オープンイノベーションセンター, 客員研究員 (60708692)
塩谷 孝夫 佐賀大学, 医学部, 助教 (20253594)
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Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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Budget Amount *help |
¥17,810,000 (Direct Cost: ¥13,700,000、Indirect Cost: ¥4,110,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2021: ¥9,490,000 (Direct Cost: ¥7,300,000、Indirect Cost: ¥2,190,000)
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Keywords | ブルガダ症候群 / ゲノムワイド関連解析 / 人種横断的解析 / 選択的スプライシング / ポリジニックリスクスコア / リスク層別化 / マルチオミックス解析 / 人種特異性 / 複雑形質 / GWAS / 突然死 / リスク予測 |
Outline of Research at the Start |
ブルガダ症候群(BrS)は東アジアに好発する遺伝性致死性不整脈で、多くの疾患関連遺伝子が知られているが、BrSの突然死リスクにはこれらとは別の人種特異的かつ多因子疾患要因の関与が推測される。申請者は致死率の高い日本人BrS 752人のGWASから、既知の3個のSNPに加えて、致死性不整脈の早期発症と関連するSNPと心筋長鎖ノンコーディングRNAの発現を変化させるSNPを見出した。本研究の目的は、①日本人心筋のオミックスデータからSNP量的効果(eQTL)と②SNP周辺の変異・構造異常を解明し、リスクSNPが突然死をもたらす新たな生物学的メカニズムを解明することである。
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Outline of Annual Research Achievements |
背景と目的:ブルガダ症候群(Brugada syndrome:BrS)は遺伝性不整脈であり、ヨーロッパ人と比較してアジア人で有病率が高く、致死的不整脈事象が多い。主にヨーロッパ人集団においては、ゲノムワイド関連研究(GWAS)によって多因子疾患としての遺伝子基盤が明らかにされている。われわれの目的は、新規のBrS関連遺伝子座を同定し、その頻度と効果率を人種間で比較することである。 方法:日本人を対象としたGWAS(症例940例、対照1,634例)を行った後、日本とヨーロッパのGWAS(症例3,760例、対照11,635例)を人種横断メタ解析した。新規遺伝子座は、ヒト心臓におけるファインマッピング、遺伝子発現、スプライシングの定量的形質関連によって解析した。 結果 :日本人特異的GWASではZSCAN20近傍に1つの新規遺伝子座が、人種横断メタ解析では6つの新規遺伝子座を含む17の関連シグナルが同定された。17のリード変異の効果方向は一致しており(94.1%;P=2.7x10-4)、それらの対立遺伝子効果は人種間で高い相関を示した(P=2.9x10-7)。ヨーロッパ人のBrS GWASから得られた遺伝的リスクスコアは、日本人集団におけるBrSリスクと有意に関連しており(オッズ比2.12、P=1.2x10-61)、人種間で遺伝的構造が類似していることが示唆された。機能解析の結果、CAMK2Dのリード変異は、代替スプライシングを促進し、その結果、カルモジュリンキナーゼII-δのアイソフォームスイッチを引き起こし、炎症・細胞死のパスウェイを促進することが明らかになった。 結論:本研究は、BrSの根底に潜在する病因に関与する新規の感受性遺伝子座を示した。臨床症状や疫学所見に人種差はあるものの、BrSの多遺伝子構築は人種を越えて共有されていた。
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Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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