Development of a comprehensive spatio-temporal understanding of the pathogenesis and progression of chronic kidney disease and the development of therapeutic strategies
Project/Area Number |
21H02937
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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Allocation Type | Single-year Grants |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 53040:Nephrology-related
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Research Institution | Kawasaki Medical School |
Principal Investigator |
柏原 直樹 川崎医科大学, 医学部, 教授 (10233701)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
長洲 一 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (40412176)
城所 研吾 川崎医科大学, 医学部, 講師 (50435020)
角谷 裕之 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (70509265)
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Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2021: ¥6,890,000 (Direct Cost: ¥5,300,000、Indirect Cost: ¥1,590,000)
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Keywords | 慢性腎臓病 / 内皮障害 / 血行動態変化 / 酸化ストレス / 繊維化 / 内皮細胞 / 線維化 |
Outline of Research at the Start |
腎臓病が腎内微小血行動態変化と非血行動態変化(炎症、線維化)により発症し、進展する。血行動態・非血行動態変化には相互連関が存在し、内皮障害はこの連関において中核的な役割を果たす。連関機序の包括的理解の深化をめざし、腎臓病の治療法開発につなげることを目標とする。内皮障害を起点として、糸球体、尿細管間質領域ともに、内皮/上皮病態連関が形成され、Keap-1/Nrf-2経路、NLRP3-inlammasome経路(慢性炎症)、Wnt/β-catenin経路(線維化)経路を介して病態が形成され進行する。以上の過程を詳細に解析し、新規治療法開発に繋げ、医療への貢献を果たしたい。
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Outline of Annual Research Achievements |
腎臓病は微小血行動態変化と非血行動態変化(炎症、線維化)により発症し、進展する。血行動態・非血行動態変化には相互連関が存在し、内皮障害は中核的な役割を果たすと考えるに至った。連関機序の時空間的な包括的理解の深化をめざし、腎臓病の有効な治療法開発につなげることを目標とする。内皮障害はROS/NO不均衡を特徴とする。これを起点として、糸球体、尿細管間質領域ともに、内皮/上皮病態連関が形成され、Keap-1/Nrf-2経路(酸化ストレス応答機序)、NLRP3-inflammasome経路(慢性炎症)、Wnt/β-catenin経路(線維化)を介して、微小血行動態変化、慢性炎症、線維化が輻輳して病態が形成され進行する。内皮障害がいかなる機序で、腎障害の2大基盤病態である血行動態変化と非血行動態変化(炎症、線維化)を惹起し、CKD発症と重症化に関与するのかを解明することを目的とする。 1)糸球体上皮・メサンジウム細胞上のTRPC5/6を介したCaイオン動態がGFR調節に関与することを発見した。TRPCチャネルはレドックスにより活性が調整されていることも発見した。Keap-1/Nrf-2経路は抗酸化作用を介して、TRPCチャネルを制御しGFR調節に関与する。 2)内皮/上皮病態連関の分子機序 ①正常内皮機能はNLRP3-inflammasome経路(慢性炎症)を負に制御していることを明らかにした。②内皮機能障害によりこのブレーキが解除され、ROS/NO不均衡がメディエーターとして働き、炎症が惹起・増幅される(内皮/上皮病態連関)。③糸球体障害(ポドサイト障害)、尿細管間質障害の両者に内皮/上皮病態連関が関係することを明らかにした。eNOS/NO/cGMP/PKGが連携を仲介しており、内皮障害、ROS/NO不均衡、内皮/上皮病態連関の改善を介した治療戦略の構築へとつなげたい。
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Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(46 results)
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[Journal Article] Insights into the Regulation of GFR by the Keap1-Nrf2 Pathway.2023
Author(s)
Kidokoro K, Kadoya H, Cherney DZI, Kondo M, Wada Y, Umeno R, Kishi S, Nagasu H, Nagai K, Suzuki T, Sasaki T, Yamamoto M, Kanwar YS, Kashihara N.
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Journal Title
Kidney360.
Volume: 4
Issue: 10
Pages: 1454-1466
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Effect of the Diabetic Nephropathy Aggravation Prevention Program on medical visit behavior in individuals under the municipal national health insurance2023
Author(s)
Ikeda A, Fujii M, Ohno Y, Godai K, Li Y, Nakamura Y, Yabe D, Tsushita K, Kashihara N, Kamide K, Kabayama M
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Journal Title
Journal of Diabetes Investigation
Volume: in press
Issue: 6
Pages: 782-791
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Current status of the rapid decline in renal function due to diabetes mellitus and its associated factors: analysis using the National Database of Health Checkups in Japan2023
Author(s)
Fujii M, Ohno Y, Ikeda A, Godai K, Li Y, Nakamura Y, Yabe D, Tsushita K, Kashihara N, Kamide K, Kabayama M
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Journal Title
Hypertension Research
Volume: in press
Issue: 5
Pages: 1075-1089
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Correlates and Consequences of an Acute Change in eGFR in Response to the SGLT2 Inhibitor Dapagliflozin in Patients with CKD2022
Author(s)
Jongs N, Chertow GM, Greene T, McMurray JJV, Langkilde AM, Correa-Rotter R, Kashihara N, Rossing P, Sjostrom CD, Stefansson BV, Toto RD, Wheeler DC, Heerspink HJL; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators; Members of the DAPA-CKD Trial Committees and Investigators
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Journal Title
Journal of the American Society of Nephrology
Volume: 33
Issue: 11
Pages: 2094-2107
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Chronic kidney disease and clinical outcomes in patients with COVID-19 in Japan2022
Author(s)
Sato R, Matsuzawa Y, Ogawa H, Kimura K, Tsuboi N, Yokoo T, Okada H, Konishi M, Kirigaya J, Fukui K, Tsukahara K, Shimizu H, Iwabuchi K, Yamada Y, Saka K, Takeuchi I, Kashihara N, Tamura K
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Journal Title
Clinical and Experimental Nephrology
Volume: 26
Issue: 10
Pages: 974-981
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] The associations of the national health and productivity management program with corporate profits in Japan2022
Author(s)
Yano Y, Kanegae H, Node K, Mizuno A, Nishiyama A, Rakugi H, Itoh H, Kitaoka K, Kashihara N, Ikeno F, Tsuji I, Okada K
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Journal Title
Epidemiology and Health
Volume: 44
Pages: e2022080-e2022080
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Low Adherence to Kidney Disease: Improving Global Outcomes 2012 CKD Clinical Practice Guidelines Despite Clear Evidence of Utility2022
Author(s)
James G, Garcia Sanchez JJ, Carrero JJ, Kumar S, Pecoits-Filho R, Heerspink HJL, Nolan S, Lam CSP, Chen H, Kanda E, Kashihara N, Arnold M, Kosiborod MN, Lainscak M, Pollock C, Wheeler DC.
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Journal Title
Kidney International Reports
Volume: 7
Issue: 9
Pages: 2059-2070
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study of bardoxolone methyl in patients with diabetic kidney disease: Design and baseline characteristics of AYAME study2022
Author(s)
Nangaku M, Takama H, Ichikawa T, Mukai K, Kojima M, Suzuki Y, Watada H, Wada T, Ueki K, Narita I, Kashihara N, Kadowaki T, Hase H, Akizawa T
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Journal Title
Nephrology Dialysis Transplantation
Volume: in press
Issue: 5
Pages: 1204-1216
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Analysis of inflammatory cytokines and estimated glomerular filtration rate decline in Japanese patients with diabetic kidney disease: a pilot study2022
Author(s)
Yuka Sugawara, Yosuke Hirakawa, Koki Mise, Kosuke Kashiwabara, Ko Hanai, Satoshi Yamaguchi, Akihiro Katayama, Yasuhiro Onishi, Yui Yoshida, Naoki Kashihara, Yutaka Matsuyama, Tetsuya Babazono, Masaomi Nangaku, Jun Wada
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Journal Title
Biomarkers in Medicine
Volume: 16
Issue: 10
Pages: 759-770
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor linagliptin reduces urinary albumin excretion through the protection of glomerular endothelial function2021
Author(s)
Kondo M, Kidokoro K, Uchida A, Kadoya H, Umeno R, Tokuyama A, Wada Y, Nagasu H, Kanda E, Sasaki T, Kashihara N
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Journal Title
Kawasaki Medical Journal
Volume: 47
Pages: 131-141
DOI
ISSN
0385-0234, 2434-3404
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Peer Reviewed / Open Access
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