Development of novel therapies targeting the interaction between tumor cells and their unique microenvironments for hematological malignancies
| Project/Area Number |
21H02950
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
国崎 祐哉 九州大学, 医学研究院, 教授 (80737099)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2021: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
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| Keywords | 癌微小環境 / 造血器腫瘍 / 腫瘍微小環境 / 骨髄微小環境 / 間葉系幹細胞 / 造血微小環境 / 幹細胞 / 微小環境 / 概日リズム |
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| Outline of Research at the Start |
加齢に伴う骨髄微小環境の機能的変化が、造血幹前駆細胞の悪性形質転換やクローン選択を促進する「変異原性微小環境」となる可能性や腫瘍細胞が微小環境を質的に変化させることで、腫瘍細胞の増殖に有利な骨髄微小環境を形成することが示され、造血器腫瘍における微小環境の理解は重要である。本研究課題では、３次元イメージングとシングルセルシーケンスという２つの新しい技術を組み合わせて、骨髄微小環境を構成する細胞群の不均一性を詳細に分析し細分化することを目的とする。また、骨髄微小環境が造血腫瘍細胞の動態をどのように修飾しているかを明らかにし、微小環境-腫瘍相互作用を標的とした新しい造血器腫瘍制御法の開発を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
微小環境の変化が造血器腫瘍動態に与える影響の解析と腫瘍-微小環境相互作用を標的とした新たな抗腫瘍薬を開発を目的に、以下示す2つを目的として研究を行った。
(1)加齢と造血器腫瘍骨髄における微小環境変化の比較より共通因子を同定し、遺伝子改変マウスモデルを用いた検証を行った。間葉系幹前駆細胞や血管内皮細胞集団のRNAシーケンスを行い双方で有意に上昇を認めた因子Xを特定し、この因子Xについて、「pericyte」特異的に欠損させたマウスを作製し、白血病を含めた骨髄増殖性腫瘍や骨髄異形成症候群などの類縁疾患モデルを用いることで、造血器腫瘍の発症、進展に関わる因子の一つであることを実証することができた。
(2)微小環境-腫瘍細胞相互作用を標的とした抗腫瘍薬スクリーニングにおいて、各臓器（細胞微小環境)は、アドレナリン作動神経を介して日内変動を示しており、造血幹細胞を含む血液細胞(免疫担当細胞)の体内動態や分布も微小環境の持つ概日リズムの影響を強く受けていることが示されている。腫瘍細胞の持つ概日リズムを修飾する化合物のスクリーニングを行うことで、微小環境-腫瘍細胞相互作用を標的とした抗腫瘍薬の探索を行い、数種類の化合物を候補として同定している。その中より、培養ヒト白血病細胞株の増殖抑制効果を示した物質に対して、その実用化へ向けた研究を行った。白血病モデルマウスにおいて生存延長効果を示すことが確認された。更に、質量分析装置を用いて、培養白血病細胞株において概日リズム阻害薬投与後に、その量に変化を来すタンパク質を網羅的に解析し、160種類の増加するタンパク質を同定した。更に、有意に増加したタンパク質のクラスター解析などから、概日リズム阻害薬と相乗効果を示す可能性のあるシグナル伝達経路を見出し、その阻害薬の組みせにより、より正常細胞に毒性の少ない治療法の開発につながる結果が得られた。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(11 results)
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[Journal Article] POT1a deficiency in mesenchymal niches perturbs B-lymphopoiesis2023
Author(s)
Nakashima Kentaro、Kunisaki Yuya、Hosokawa Kentaro、Gotoh Kazuhito、Yao Hisayuki、Yuta Ryosuke、Semba Yuichiro、Nogami Jumpei、Kikushige Yoshikane、Stumpf Patrick S.、MacArthur Ben D.、Kang Dongchon、Akashi Koichi、Ohga Shouichi、Arai Fumio
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Journal Title
Communications Biology
Volume: 6
Issue: 1
Pages: 1-14
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Generation of functional oocytes from male mice in vitro2023
Author(s)
Murakami Kenta、Hamazaki Nobuhiko、Hamada Norio、Nagamatsu Go、Okamoto Ikuhiro、Ohta Hiroshi、Nosaka Yoshiaki、Ishikura Yukiko、Kitajima Tomoya S.、Semba Yuichiro、Kunisaki Yuya、Arai Fumio、Akashi Koichi、Saitou Mitinori、Kato Kiyoko、Hayashi Katsuhiko
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Journal Title
Nature
Volume: 615
Issue: 7954
Pages: 900-906
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] A Germinal Center-Associated Microenvironmental Signature Reflects Malignant Phenotype and Outcome of DLBCL.2022
Author(s)
Miyawaki K, Kato K, Sugio T, Sasaki K, Miyoshi H, Semba Y, Kikushige Y, Mori Y, Kunisaki Y, Iwasaki H, Miyamoto T, Kuo FC, Aster JC, Ohshima K, Maeda T, Akashi K.
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Journal Title
Blood Adv.
Volume: 6
Issue: 7
Pages: 2388-2402
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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