Targeting minimal residual leukemic stem cells
| Project/Area Number |
21H02951
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
宮本 敏浩 金沢大学, 医学系, 教授 (70343324)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
菊繁 吉謙 九州大学, 大学病院, 講師 (40619706)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2021: ¥9,230,000 (Direct Cost: ¥7,100,000、Indirect Cost: ¥2,130,000)
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| Keywords | 急性白血病 / 白血病幹細胞 / 微小残存病変 / 治療抵抗性 / TIM-3 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究ではTIM-3シグナル阻害療法の開発を見据えて、TIM-3でマークされる治療後に残存する治療抵抗性白血病幹細胞(LSCs)の細胞生物学的特性の解明に取り組む。治療後に残存する極少数のLSCsを直接純化し、genomic解析技術、single cell transcriptome解析により、治療抵抗性残存LSCsの多様性の解明を行う。さらに質量分析装置をベースとした網羅的シグナル解析を行い、治療抵抗性LSCsが依存するシグナル経路の解明に取り組む。これら研究により治療後に残存するTIM-3陽性治療抵抗性LSCsを根絶するための基盤とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
白血病幹細胞(LSC)は、再発・治療抵抗性の獲得に中心的な役割を担うが、残存するLSCは極少数であるために、LSCを直接標的とする研究は困難で、再発難治メカニズムは不明であった。最大の障壁は、正常造血幹細胞(HSC)とLSCを識別する有効な表面マーカーが欠如しているため、極少数のLSCを純化できないことに起因する。私達はLSCの特異的表面抗原TIM-3を同定し、LSCの自己複製を制御する幹細胞性機能分子であることを見出した。臨床検体を用いた研究において、化学療法施行66例の治療２サイクル終了後のCD34+CD38-幹細胞分画内に微小残存するTIM-3発現率に従い３群に分類すると、３年無再発生存率が低発現群80%、中発現群50%、高発現群 0%と極めて有意に予後と相関した。さらに同種造血細胞移植後においても検討したところ、移植後にドナー完全キメラおよび血液寛解を獲得した77例で、微小残存する幹細胞分画TIM-3発現率に従って３群間で比較すると、TIM-3発現率と移植後再発率が有意に相関し(p<0.0001, HR=8.56)、移植後早期残存LSCの頻度が予後予測バイオマーカーとして有用であることを見出した。TIM-3を指標とすることで、再発難治化に繋がる機能的LSCを正確に捕捉し、真に再発難治に寄与するLSCが高純度に分離可能となった。シングルセルあるいは100-1000の細胞数レベルで、LSCのDNA配列、RNA発現量、蛋白発現量、エピゲノム修飾などマルチオミクス解析手法を構築して、2024年度は引き続き、治療抵抗残存LSCの生物学的特性を多層的に検討している。本研究において治療抵抗性LSCが依存する生存メカニズムを解明することから、新たな治療開発のプラットフォーム構築を目指している。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(26 results)
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[Journal Article] A Germinal Center-Associated Microenvironmental Signature Reflects Malignant Phenotype and Outcome of DLBCL.2022
Author(s)
Miyawaki K, Kato K, Sugio T, Sasaki K, Miyoshi H, Semba Y, Kikushige Y, Mori Y, Kunisaki Y, Iwasaki H, Miyamoto T, Kuo FC, Aster JC, Ohshima K, Maeda T, Akashi K.
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Journal Title
Blood Adv.
Volume: 6
Issue: 7
Pages: 2388-2402
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Real-world treatment patterns and clinical outcomes in patients with AML unfit for first-line intensive chemotherapy.2022
Author(s)
Miyamoto T, Sanford D, Tomuleasa C, Hsiao HH, Olivera LJE, Enjeti AK, Gimenez Conca A, Castillo TBD, Girshova L, Martelli MP, Guvenc B, Delgado A, Duan Y, Garbayo Guijarro B, Llamas C, Lee JH.
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Journal Title
Leuk Lymph
Volume: 63
Issue: 4
Pages: 928-938
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] ASXL1 mutations with serum EPO levels predict poor response to darbepoetin alfa in lower-risk MDS: W-JHS MDS01 trial.2022
Author(s)
Morita Y, Nannya Y, Ichikawa M, Hanamoto H, Shibayama H, Maeda Y, Hata T, Miyamoto T, Kawabata H, Takeuchi K, Tanaka H, Kishimoto J, Miyano S, Matsumura I, Ogawa S, Akashi K, Kanakura Y, Mitani K.
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Journal Title
Int J Hematol
Volume: 116
Issue: 5
Pages: 659-668
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Phase I study of alvocidib plus cytarabine/mitoxantrone or cytarabine/daunorubicin for acute myeloid leukemia in Japan2022
Author(s)
Ikezoe T, Ando K, Onozawa M, Yamane T, Hosono N, Morita Y, Kiguchi T, Iwasaki H, Miyamoto T, Matsubara K, Sugimoto S, Miyazaki Y, Kizaki M, Akashi K.
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Journal Title
Cancer Science
Volume: 113
Issue: 12
Pages: 4258-4266
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Clinical features and chromosomal/genetic aberration in adult acute lymphoblastic leukemia in Japan: results of Fukuoka Blood & Marrow Transplant Group Studies ALL MRD 2002 and 2008.2021
Author(s)
Morishige S, Miyamoto T, Eto T, Uchida N, Kamimura T, Miyazaki Y, Ogawa R, Okumura H, Fujisak T, Iwasaki H, Kawano N, Wake A, Ohta T, Takamatsu Y, Kurokawa T, Ito Y, Maeda T, Akashi K, Nagafuji K
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Journal Title
Int J Hematol
Volume: 113
Pages: 815-822
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Chromosomal defects and survival in adult T cell leukemia/lymphoma patients after allogeneic HSCT.2021
Author(s)
Nakano N, Utsunomiya A, Matsuo K, Yoshida N, Seto M, Ohshima K, Fujiwara H, Fuji S, Takatsuka1 Y, Ito A, Miyamoto T, Suehiro Y, Nakamae H, Sawayama Y, Yuasa M, Miyazaki Y, Ota S, Imada K, Fukuda T, Ichinohe T, Atsuta Y, Kato K.
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Journal Title
Blood Advances
Volume: 5(2)
Issue: 2
Pages: 475-486
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Azacitidine for the treatment of patients with relapsed acute myeloid leukemia after allogeneic stem cell transplantation.2021
Author(s)
Yoshimoto G, Mori Y, Kato K, Odawara J, Kuriyama T, Ueno T, Obara T, Yurino A, Yoshida S, Ogawa R, Ohno Y, Iwasaki H, Eto T, Akashi K, Miyamoto T.
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Journal Title
Leuk Lymphoma
Volume: 62
Issue: 12
Pages: 2939-2948
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Prevalence and Outcome of Vexas Syndrome in Unrelated Hematopoietic Stem Cell Transplantation Suppressed expression of ASCT1 contributes to the maintenance of leukemia stemness via the enhancement of antioxidant capacity.2023
Author(s)
Zaimoku Y, Imi T, Hatada T, Mura H, Yoshino H, Tran DCC, Nannya Y, Ogawa S, Hosomichi K, Doki N, Katayama Y, Koike T, Matsuoka K, Nishida T, Takahashi Y, Kataoka K, Nakazawa H, Ueda Y, Fukuda T, Ichinohe T, Ishimaru F, Onizuka M, Atsuta Y, Miyamoto T.
Organizer
65th ASH meeting
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