ストレス造血における幹細胞エピゲノム制御と細胞運命決定機構の解析
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21H02952
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
指田 吾郎 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特別招聘教授 (70349447)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2021: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
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| Keywords | 造血幹細胞 / ストレス / HMGA２ / クロマチン / TNF-a / Casein Kinase 2 / 炎症 / 骨髄移植術 / HMGA2 / HMGA1 / 炎症応答 / TNFa / IGF2BP2 |
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| Outline of Research at the Start |
造血は、造血幹細胞と骨髄ニッチや骨髄細胞が、老化を含めた様々な状況に応じて相互に関連することで精密に維持されている。ただし、定常状態とストレス状態に応じて、造血幹細胞が自己複製と分化を使い分ける制御機構は、骨髄・組織レベルはもとより、幹細胞・内因性因子レベルですら明白ではない。申請者の見出したHMGA2によるストレス造血再生を手掛かりに、クロマチン制御・転写因子ネットワークによる幹細胞制御機構の解明を、新規Hmga2/Hmga1/Hmga1b遺伝子改変マウスを用いて目指す。こうして得られる知見から、「幹細胞の運命制御」の解明と造血再生のための新規治療開発の知見が期待できる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
組織幹細胞は、個体発生や成体組織恒常性を維持するために自己複製能と多分化能を持ち、様々なストレスによって生じる組織障害を修復する不可欠な細胞である。組織幹細胞の自己複製と分化の制御破綻は、老化に伴う臓器障害やがん発症を引き起こす。ただし、個体の定常状態やストレス状態に応じて、幹細胞がどのようなストレスシグナルを介してエピゲノムや転写を制御することで、幹細胞の自己複製と分化を決定するのかは未だ明白ではない。こうしたストレスと幹細胞研究の現状のもと、本研究では、クロマチン伸展とDNA結合能を持ち、他の転写因子のDNA結合を制御するとされるHMGA2 (High-mobility group AT-hook 2) に着目して、状況に応じた幹細胞の自己複製と分化、幹細胞の対称と非対称分裂、造血の維持と再生の分子基盤を理解する「ストレス造血における幹細胞エピゲノム制御と運命決定機構の解明」を目的とした。
本研究では、Hmga2コンディショナルノックアウトマウス(cKO)に加えて、幹細胞特異的に胎児幹細胞レベルのHmga2高発現を誘導できるRosa26コンディショナルノックインマウス(KI)を共に作製した。これら改変マウスを用いて、状況依存的なHmga2による幹細胞クロマチン・転写制御と、5-FU抗癌剤投与後のHmga2高発現幹細胞の自己複製亢進と速やかな造血回復を見出した。定常状態やストレス状態に応じた幹細胞制御機構を理解するために、本研究では、幹細胞におけるHMGA2による状況依存的なクロマチン動態制御と転写因子ネットワーク制御の分子基盤を解析した。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(14 results)
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[Journal Article] Exposure to microbial products followed by loss of Tet2 promotes myelodysplastic syndrome via remodeling HSCs2023
Author(s)
Yokomizo-Nakano T, Hamashima A, Kubota S, Bai J, Sorin S, Sun Y, Kikuchi K, Iimori M, Morii M, Kanai A, Iwama A, Huang G, Kurotaki D, Takizawa H, Matsui H, Sashida G.
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Journal Title
Journal of Experimental Medicine (JEM)
Volume: 220 (7)
Issue: 7
Pages: 9999-9999
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] The acidic domain of Hmga2 and the domain's linker region are critical for driving self-renewal of hematopoietic stem cell.2022
Author(s)
Sun Y, Kubota S, Iimori M, Hamashima A, Murakami H, Bai J, Morii M, Yokomizo-Nakano T, Osato M, Araki K, Sashida G.
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Journal Title
Int J Hematol.
Volume: 115
Issue: 4
Pages: 553-562
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] HMGN3 represses transcription of epithelial regulators to promote migration of cholangiocarcinoma in a SNAI2-dependent manner2022
Author(s)
Supannika Sorin, Sho Kubota, Sofiane Hamidi, Takako Yokomizo-Nakano, Kulthida Vaeteewoottacharn, Sopit Wongkham, Sakda Waraasawapati, Chawalit Pairojkul, Jie Bai, Mariko Morii, Guojun Sheng, Kanlayanee Sawanyawisuth, Goro Sashida
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Journal Title
The FASEB Journal
Volume: 36
Issue: 7
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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