New vaccine strategies by the use of lipid immunity

• Project/Area Number: 21H02968
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54030:Infectious disease medicine-related
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 杉田 昌彦 京都大学, 医生物学研究所, 教授 (80333532)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Declined (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000); Fiscal Year 2023: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000); Fiscal Year 2022: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000); Fiscal Year 2021: ¥8,840,000 (Direct Cost: ¥6,800,000、Indirect Cost: ¥2,040,000)
• Keywords: 脂質免疫 / リポペプチド / ワクチン

Outline of Research at the Start

ワクチンは感染症の予防において重要な役割を果たしてきました。多くのワクチンは、病原体が産生するタンパク質に対する免疫応答を増強することを主眼として作製されています。しかし、タンパク質のアミノ酸配列は変異しやすいことからワクチンが効かない変異株の出現が懸念されます。私たちは、病原体脂質を標的とした新しい免疫応答の存在を明らかにしてきました。脂質は変異の導入が困難であることを考慮し、有効な脂質ワクチンの開発を目指しています。

Outline of Annual Research Achievements

研究代表者は、アカゲザルエイズモデルの詳細な免疫解析を通じて、ミリストイル化ウイルスタンパク質のN末端配列に由来するリポペプチドを標的としたCD8陽性細胞傷害性T細胞応答の存在を発見し、特定のアカゲザルMHCクラス1分子群（Mamu-B*098, Mamu-B*05104）がその拘束分子として機能することを明らかにした。本研究課題においては、将来のリポペプチドワクチン開発を念頭に、有用な小動物モデルの樹立とそれを活用したリポペプチド特異的CTL応答の人為的賦活化法の確立を目指した研究を展開している。本年度、樹立を完了したTAPペプチドトランスポーター欠損（TAP KO）Mamu-B*098トランスジェニック（B098 Tg）マウスの詳細な解析を行った。まず、脾臓細胞の各細胞分画および骨髄樹状細胞におけるMamu-B*098の細胞表面発現はTAPに依存しないことを確認した。またB098 Tg/TAP KOマウスにおいては、non-Tg/TAP KOマウスに比して、CD8陽性T細胞の絶対数やT細胞における比率が優位に増加することを見出した。したがって、Mamu-B*098拘束性CTLの分化はTAP非依存的に起きると結論づけた。さらにB098 Tg/TAP KOマウスに対し、B型肝炎ウイルス（HBV）S1タンパク質のN末端に由来するミリストイル化ペプチド（C14-S1）を搭載したBCGによる感作を行い、脾臓細胞を採取してC14-S1リポペプチドで頻回刺激することによりC14-S1特異的CTLクローンを樹立することに成功した。したがって、従来の概念と異なり、TAP非依存的なMHCクラス1拘束性CTL応答の存在が明らかになった。なお、リポペプチド搭載BCGに代わる免疫賦活化法としてAlumアジュバントや脂質ナノ粒子についても検討したが、BCGを超えるポテンシャルは見出せなかった。

Research Progress Status

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Engagement with the TCR induces plasticity in antigenic ligands bound to MHC class I and CD1 molecules (2023)
  • Author(s): Daisuke Morita, Minori Asa, Masahiko Sugita
  • Journal Title: International Immunology Volume: 35 Issue: 1 Pages: 7-17
  • DOI: 10.1093/intimm/dxac046
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Crystal structures of N-myristoylated lipopeptide-bound HLA class I complexes indicate reorganization of B-pocket architecture upon ligand binding (2022)
  • Author(s): Minori Asa, Daisuke Morita, Jin Kuroha, Tatsuaki Mizutani, Naoki Mori, Bunzo Mikami, Masahiko Sugita
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 298 Issue: 7 Pages: 102100-102100
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2022.102100
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] リポペプチドを提示するMHCクラスI分子の構造と機能 (2022)
  • Author(s): 麻実乃莉、森田大輔、杉田昌彦
  • Organizer: 日本生体防御学会
• [Presentation] A molecular basis for specific recognition of lipopeptides by TCRs (2022)
  • Author(s): Daisuke Morita, Masahiko Sugita
  • Organizer: 日本免疫学会
• [Presentation] Dynamic B-pocket remodeling is a basis for HLA class I molecules to bind peptides and lipopeptides (2022)
  • Author(s): Minori Asa, Daisuke Morita, Masahiko Sugita
  • Organizer: 日本免疫学会
• [Presentation] Crystal structure of the ternary complex of TCR, MHC class I and lipopeptides. (2021)
  • Author(s): Morita D, and Sugita M.
  • Organizer: The 50th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
• [Remarks] 医生物学研究所・細胞制御分野
  • URL: https://www.infront.kyoto-u.ac.jp/laboratory/lab06/