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Analysis of novel vascular malformation causative gene

Research Project

Project/Area Number 21H03041
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Basic Section 56010:Neurosurgery-related
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

齊藤 延人  東京大学, 医学部附属病院, 教授 (60262002)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 宮脇 哲  東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70407914)
本郷 博貴  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80908682)
石川 俊平  東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (50418638)
三井 純  東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (70579862)
栗田 昌和  東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20424111)
寺西 裕  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (50844635)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000)
Fiscal Year 2021: ¥7,150,000 (Direct Cost: ¥5,500,000、Indirect Cost: ¥1,650,000)
Keywords血管奇形 / 血管内皮細胞 / モデル動物 / 分子標的治療 / タンパク質構造解析
Outline of Research at the Start

血管奇形疾患は異常血管の集簇を特徴とする疾患である。全身の臓器に生じ様々な身体機能障害の原因となるが、その発症メカニズムはよくわかっておらず難治性例も多い。我々は先行研究において頭部血管奇形の一種に新規の原因遺伝子候補を同定した。本研究では、ゲノム解析、トランスクリプトーム解析、細胞実験、動物実験やタンパク質構造解析など種々の手法を用いることで同遺伝子の異常により血管奇形の形成に至る機序を明らかにする。これにより、血管奇形形成における新たな分子機構を解明し、治療的介入の礎を築くことを目指す。

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、我々が先行研究において新規に同定した血管奇形原因遺伝子変異(GJA4 c.121G > T (p.Gly41Cys))により血管奇形が形成されるメカニズムを解明することである。ゲノム解析、トランスクリプトーム解析、細胞実験、動物実験やタンパク質構造解析など種々の手法を用いることで同遺伝子変異により病変形成に至る機序を明らかにすることを目指した。B57BL/6マウス受精卵に対しCRISPR/Cas9システムを用いたゲノム編集を行い、全身性Gja4変異ノックインマウスを作製した。ヘテロ接合型変異体では明らかな表現型が観察されなかったが、ヘテロ接合型変異体同士の交配においてホモ接合型変異体の産子が認められず、胎生致死が疑われた。妊娠マウスの帝王切開を行い胎児の評価を行ったところ、E9.5ではホモ接合型変異体に明らかな表現型は認められなかったが、E12.5にはホモ接合型変異体で全身皮膚が赤色調になり、一部の皮膚に異常拡張血管を疑う所見が認められた。E14.5のホモ接合型変異体胎児は既に死亡していた。以上の結果から、Gja4 c.121G>Tはマウス生体内において有害であり、胎生中期に血管形成障害を惹起することによりマウスを死亡させることが示唆された。変異によりこのような表現型に至るメカニズムを解明するため、同マウスの組織学的解析を開始した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

動物実験により新たな知見が得られている。

Strategy for Future Research Activity

動物実験をさらに進め、詳細な解析を行う。

Report

(2 results)
  • 2022 Annual Research Report
  • 2021 Annual Research Report
  • Research Products

    (14 results)

All 2023 2022 2021

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 6 results) Presentation (8 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] NF2 Alteration/22q Loss Is Associated with Recurrence in WHO Grade 1 Sphenoid Wing Meningiomas2022

    • Author(s)
      Sakai Y, Miyawaki S, Teranishi Y, Okano A, Ohara K, Hongo H, Ishigami D, Shimada D, Mitsui J, Nakatomi H, Saito N.
    • Journal Title

      Cancers (Basel)

      Volume: 14(13):3183 Issue: 13 Pages: 3183-3183

    • DOI

      10.3390/cancers14133183

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Early prediction of functional prognosis in neurofibromatosis type 2 patients based on genotype-phenotype correlation with targeted deep sequencing2022

    • Author(s)
      Yu Teranishi、Satoru Miyawaki、Hirofumi Nakatomi、Kenta Ohara、Hiroki Hongo、Shogo Dofuku、Atsushi Okano、Shunsaku Takayanagi、Takahiro Ota、Jun Yoshimura、Wei Qu、Jun Mitsui、Shinichi Morishita、Shoji Tsuji、Nobuhito Saito
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 12(1) Issue: 1 Pages: 9543-9543

    • DOI

      10.1038/s41598-022-13580-9

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Clinical significance of NF2 alteration in grade I meningiomas revisited; prognostic impact integrated with extent of resection, tumour location, and Ki-67 index2022

    • Author(s)
      Teranishi Y, Okano A, Miyawaki S, Ohara K, Ishigami D, Hongo H, Dofuku S, Takami H, Mitsui J, Ikemura M, Komura D, Katoh H, Ushiku T, Ishikawa S, Shin M, Nakatomi H, Saito N.
    • Journal Title

      Acta Neuropathol Commun

      Volume: 10 Issue: 1 Pages: 76-76

    • DOI

      10.1186/s40478-022-01377-w

    • URL

      https://pure.teikyo.jp/en/publications/80434766-a6ad-40d7-a2e8-2f36b2ee2ceb

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] RNF213 p.Arg4810Lys Heterozygosity in Moyamoya Disease Indicates Early Onset and Bilateral Cerebrovascular Events.2021

    • Author(s)
      Ishigami D, Miyawaki S, Imai H, Shimizu M, Hongo H, Dofuku S, Ohara K, Teranishi Y, Shimada D, Koizumi S, Ono H, Hirano Y, Segawa M, Nakatomi H, Saito N.
    • Journal Title

      Transl Stroke Res.

      Volume: 13(3) Issue: 3 Pages: 410-419

    • DOI

      10.1007/s12975-021-00956-8

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Associations of pathological diagnosis and genetic abnormalities in meningiomas with the embryological origins of the meninges2021

    • Author(s)
      Okano A, Miyawaki S, Hongo H, Dofuku S, Teranishi Y, Mitsui J, Tanaka M, Shin M, Nakatomi H, Saito N.
    • Journal Title

      Sci Rep.

      Volume: 11 Issue: 1 Pages: 6987-6987

    • DOI

      10.1038/s41598-021-86298-9

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Differences in Clinical Features among Different Onset Patterns in Moyamoya Disease.2021

    • Author(s)
      Hirano Y, Miyawaki S, Imai H, Hongo H, Teranishi Y, Dofuku S, Ishigami D, Ohara K, Koizumi S, Ono H, Nakatomi H, Saito N.
    • Journal Title

      J Clin Med.

      Volume: 10(13) Issue: 13 Pages: 2815-2815

    • DOI

      10.3390/jcm10132815

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 多発性脳海綿状血管奇形に対する生殖細胞系列遺伝子解析.2023

    • Author(s)
      本郷 博貴, 宮脇 哲, 寺西 裕, 石神 大一郎, 小原 健太, 酒井 優, 齊藤 延人.
    • Organizer
      第47回日本脳卒中学会学術集会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 眼窩内海綿状血管奇形関連遺伝子変異の同定.2022

    • Author(s)
      本郷 博貴, 宮脇 哲, 栗田 昌和, 加藤 基, 寺西 裕, 堂福 翔吾, 小原 健太, 石神 大一郎, 岡野 淳, 三井 純, 加藤 洋人, 渡邉 正勝, 辛 正廣, 中冨 浩文, 後藤 浩, 石川 俊平, 岡崎 睦, 齊藤 延人.
    • Organizer
      第18回日本血管腫血管奇形学会学術集会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 眼窩内海綿状血管奇形における新規関連遺伝子変異の同定.2022

    • Author(s)
      本郷 博貴, 宮脇 哲, 寺西 裕, 堂福 翔吾, 小原 健太, 石神 大一郎, 岡野 淳, 三井 純, 加藤 洋人, 栗田 昌和, 渡邉 正勝, 辛 正廣, 中冨 浩文, 後藤 浩, 石川 俊平, 齊藤 延人.
    • Organizer
      日本脳神経外科学会 第81回学術総会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Epidemiology/etiology of cerebral cavernous malformations.2022

    • Author(s)
      Hiroki Hongo, Satoru Miyawaki, Nobuhito Saito.
    • Organizer
      10th European-Japanese Cerebrovascular Congress.
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 多発性脳海綿状血管奇形に対する生殖細胞系列遺伝子解析(一般口演)2022

    • Author(s)
      本郷 博貴, 宮脇 哲, 寺西 裕, 石神 大一郎, 小原 健太, 酒井 優, 斉藤 延人.
    • Organizer
      第47回日本脳卒中学会学術集会 大阪国際会議場(ハイブリッド開催)
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] 脳海綿状血管奇形におけるgermline mutationの解析(一般口演)2021

    • Author(s)
      本郷 博貴, 宮脇 哲, 寺西 裕, 石神 大一郎, 小原健太, 酒井優, 中冨 浩文, 斉藤 延人.
    • Organizer
      第21回日本分子脳神経外科学会 WEB開催
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] 脳海綿状血管奇形のgermline mutationとcopy number variationの解析(シンポジウム)2021

    • Author(s)
      本郷 博貴, 宮脇 哲, 寺西 裕, 石神 大一郎, 小原 健太, 酒井 優, 斉藤 延人.
    • Organizer
      第80回日本脳神経外科学会総会 パシフィコ横浜(WEB併催)
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] 脳海綿状血管奇形におけるgermline mutation解析(一般口演)2021

    • Author(s)
      本郷 博貴, 宮脇 哲, 寺西 裕, 石神 大一郎, 小原健太, 酒井優, 中冨 浩文, 斉藤 延人,
    • Organizer
      第64回日本脳循環代謝学会学術集会 長良川国際会議場(ハイブリッド開催)
    • Related Report
      2021 Annual Research Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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