Elucidation of essential common molecular mechanisms that control postmenopausal osteoporosis and weight gain and development of therapeutic strategies
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21H03108
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 57010:Oral biological science-related
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
自見 英治郎 九州大学, 歯学研究院, 教授 (40276598)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
片桐 岳信 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (80245802)
川端 由子 九州大学, 歯学研究院, 助教 (40906830)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,110,000 (Direct Cost: ¥4,700,000、Indirect Cost: ¥1,410,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
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| Keywords | 閉経後骨粗鬆症 / 肥満 / NF-κB / エストロゲン |
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| Outline of Research at the Start |
高齢女性の閉経は、女性ホルモンの減少による骨量の減少と体重増加を起こす。最近、女性ホルモンの一種であるエストロンE1が、NF-κBシグナルと協調して炎症を亢進させる現象が報告されたことから、1）女性ホルモンによる骨代謝とエネルギー代謝に共通の制御機構の解析、2）卵巣摘出における女性ホルモンとNF-κB間のクロストーク解析、3）骨量減少と体重増加を抑制する薬剤の探索を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
閉経後骨粗鬆症と体重増加にNF-κBシグナルが関与する可能性を検討するために、野生型（WT）およびNF-κBシグナルが緩やかに活性化された遺伝子改変マウス（S534Aマウス）に偽手術（sham）および卵巣摘出術（OVX）を行った。WTおよびS534AマウスでもOVX群で経時的な体重増加が認められたが、S534Aマウスの方が著明であった。肉眼的に白色脂肪の増大と組織学的解析により、白色脂肪組織の脂肪細胞の肥大化が認められた。肝臓ではS534AマウスのOVX群で脂肪の沈着が認められ、グリコーゲンの蓄積が低下した。S534AマウスのOVX群では、さらに耐糖能が低下し、インスリン抵抗性が認められた。一方、骨組織においては、S534AマウスOVX群で著明な骨量減少が認められ、骨髄では脂肪細胞の蓄積と破骨細胞数の増加が認められた。WTおよびS534Aマウスsham群およびOVX群の骨髄細胞を調製し、骨芽細胞および脂肪細胞分化を誘導するとS534AマウスOVX群で骨芽細胞分化の低下と脂肪細胞分化の亢進が認められた。しかし、破骨細胞分化はWTおよびS534Aマウスの間で有意差は認められなかった。カルセインとアリザリンの２重ラベルでもS534AマウスOVX群で骨形成の抑制が確認できた。以上の結果より、間葉系細胞ではNF-κBシグナルの亢進による骨芽細胞分化の低下と脂肪細胞分化の亢進が見られ、これは間葉系前駆細胞のcell-autonomousの影響と考えられた。しかし、破骨細胞分化の亢進は環境因子の影響と考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
必ずしも予想通りの結果が得られているわけではないが、大筋は問題なく良好な結果が得られている。また本研究に関連した研究成果を論文として発表した。
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| Strategy for Future Research Activity |
1. 骨芽細胞分化および脂肪細胞分化におけるNF-κB阻害剤の効果：WTおよびS534Aマウスの骨髄細胞を調製し、骨芽細胞および脂肪細胞分化を誘導する際にNF-κB阻害剤を添加し、S534Aマウスの骨芽細胞分化の抑制と脂肪細胞分化の亢進への影響を検討する。
2. 破骨細胞分化亢進の分子機能の解明：WTおよびS534Aマウスの骨髄細胞を調製し、活性型ビタミンD3またはプロスタグランジンを添加し、形成される破骨細胞数を計測する。S534Aマウス由来の骨髄細胞で破骨細胞分化の亢進が確認できれば、WTおよびS534Aマウス由来骨芽細胞と骨髄細胞を用いて、共存培養を行い、破骨細胞分化の亢進がS534Aマウス由来骨芽細胞に起因することを確認し、さらにRANKLおよびOPGの発現量について検討する。
3. NF-κBを阻害したマウスにおけるOVXの効果の検討：NF-κBシグナルのメインサブユニットであるp65の組織特異的欠損マウスを樹立し、OVXを施すことで体重変化と骨量減少の程度を対照群と比較する。WTマウスにOVXを施した後に既にNF-κBシグナルを抑制することが知られ、医薬品として使用されている薬剤を投与して、体重変化と骨量減少の程度を対照群と比較する。
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Report
(2 results)
Research Products
(9 results)
