| Project/Area Number |
21H03113
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 57020:Oral pathobiological science-related
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
Ito Kosei 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 教授 (00332726)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
神崎 秀嗣 秀明大学, 看護学部, 教授 (60807345)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2021: ¥8,320,000 (Direct Cost: ¥6,400,000、Indirect Cost: ¥1,920,000)
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| Keywords | TGFβ / Runx3 / Myc / スーパーエンハンサー / C/ebpα / 骨肉腫 / RUNX / p53 / TGF-β / Runx / c-Myc |
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| Outline of Research at the Start |
骨肉腫発症の分子メカニズムの根幹は、p53非存在下でのRunx3によるc-Mycの過剰発現であることが明らかになった。しかしその分子機構を司る微小環境要因はいまだ不明である。
我々はp53欠損骨肉腫細胞において、TGFβがRunx3依存的にMycの発現を強く誘導することを見出した。さらに、Myc遺伝子制御領域内に存在するTGFβ反応性のスーパーエンハンサー（TGFβ-MycSE）を同定した。そこで本研究は、TGFβシグナル伝達下におけるTGFβ-MycSEの意義、そしてTGFβ-MycSEにおけるRunx3の重要性を、遺伝子改変マウスを作出・解析することで検討する。
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| Outline of Final Research Achievements |
Osx-Cre;p53f/f mice (herein; OS mice) have been widely utilized to study the mechanisms of osteosarcomagenesis. Using this line, we recently reported that Runx3 aberrantly upregulates c-Myc in the absence of p53, providing a molecular basis for osteosarcoma development. However, the environmental factors contributing to the Myc upregulation by Runx3 remain unknown. In this study, we found that TGFβ induces Myc upregulation in a Runx3-dependent manner through a Myc super-enhancer (MycSE) in p53-deficient cells. To further explore the significance of this finding in vivo, we generated the following genetically modified mouse lines; 1. a mouse line lacking MycSE (MycSEΔ), 2. a mouse line lacking the Runx binding sequence within MycSE (MycSERx m/m), and 3. a mouse line lacking the TGFβ type 2 receptor (Tgfbr2 flox). Each of these lines was crossed with OS mice. The crossed lines exhibited delayed osteosarcoma development and extended lifespan compared to OS mice.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究において、p53非存在下でRunx3によるc-Mycの発現誘導に必要なゲノム上のエレメントが明らかになり、TGFβ-Runx3-Mycの機軸が革新的な抗骨肉腫創薬ターゲットになりうることを、マウス生体レベルで確認できた。今後はこれらの成果をもとに、この機構のなかで中心的な役割をもつRunx3の特異的阻害剤、あるいは、Runx3と他の因子の相互作用を阻害する化合物を同定・開発することで、抗骨肉腫創薬につなげていきたい。
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