Toll様受容体7シグナルに着目したIgG4関連疾患の新規治療法の開発
Project/Area Number |
21H03141
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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Allocation Type | Single-year Grants |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 57060:Surgical dentistry-related
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Research Institution | Kyushu University |
Principal Investigator |
森山 雅文 九州大学, 大学病院, 助教 (20452774)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
新納 宏昭 九州大学, 医学研究院, 教授 (20380636)
柴田 琢磨 東京大学, 医科学研究所, 助教 (30554505)
中村 誠司 九州大学, 歯学研究院, 教授 (60189040)
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Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000)
Fiscal Year 2021: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000)
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Keywords | IgG4関連疾患 / Toll様受容体 / 自然免疫 / モデルマウス / TLR7 / M2マクロファージ / 線維化 |
Outline of Research at the Start |
我々の先行研究では、核酸シグナルセンサーであるTLR7がIgG4関連疾患の唾液腺病変で強く発現しており、ヒトTLR7トランスジェニックマウスでは、IgG4関連疾患の病態に類似していることが明らかになった。しかし、TLR7がどのような作用機序で病態形成に関与しているかはいまだ不明である。 本研究では、唾液腺病変でのTLR7の主な発現細胞であるM2マクロファージに注目し、IgG4関連疾患の特徴であるIgG4過剰産生と線維化との関連について、サイトカインアッセイや共培養実験を行い、TLR7による発症メカニズムの解明を目指すとともに、TLR7シグナルを標的とした新規治療法の確立を目指す
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Outline of Annual Research Achievements |
今年度は以下の研究を行った。 <病変局所のM2 マクロファージが発現するTLR7 関連分子の網羅的解> 先行研究ではソーティングせずにIgG4-RD患者、唾石症患者(CS)、健常者の顎下腺を用いてDNAマイクロアレイにて網羅的解析を行った。その結果、クラスリング解析で明らかな遺伝子パターンの相違や、機能解析ではT/B細胞活性、炎症反応、ケモタキシスなどに関わる遺伝子の有意な発現変動が認められた。さらにTLRファミリーでは、TLR7, 8, 9の発現亢進を認め、唾液腺病変を用いた免疫染色(バリデーション)ではTLR7の発現が最も強かった。我々の過去の研究では、IgG4-RDの特徴である著明な線維化やIgG4過剰産生にはM2マクロファージがTLR7シグナルを介して疾患特異的に関与していることを報告している。そこで今年度は、ヒトPBMCからCD163陽性M2 Mφを分離培養してR848による刺激実験(in vitro)を行い、real-time PCRによる細胞内のTLR7 下流分子のmRNA量およびELISAによる培養上清中の炎症性サイトカイン(IL-33、IL-1β、TGF-β)の濃度の測定を行った。これらのサイトカインは線維化を促進することが知られている。刺激群において無刺激群と比較しIRAK4、NFκBのmRNAの有意な発現上昇を認め、培養上清中のIL-33、IL-1β、TGF-βの濃度も有意に高かった。 以上の結果より、病変局所に浸潤するCD163陽性M2マクロファージは、TLR7/IRAK4/NFκBシグナルを介して、炎症性サイトカイン(IL-33、IL-1β、TGF-β)を産生していることが示唆された。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の研究計画における今年度の目標は達成しており、次年度以降の研究計画に移行しているため
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Strategy for Future Research Activity |
今後はM2マクロファージと線維芽細胞との共培養実験モデルを確立して、M2マクロファージが実際にTLR7を介して線維化に関与しているかを検討する。
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Report
(1 results)
Research Products
(7 results)