無機ヒ素暴露によるNrf2活性化の低下が引き起こす認知機能障害の解明
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21H03185
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 58020:Hygiene and public health-related: including laboratory approach
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| Research Institution | St. Marianna University School of Medicine |
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Principal Investigator |
高田 礼子 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 教授 (30321897)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山内 博 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 教授 (90081661)
人見 敏明 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 准教授 (90405275)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,110,000 (Direct Cost: ¥4,700,000、Indirect Cost: ¥1,410,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
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| Keywords | ヒ素 / メチル化ヒ素 / 血液脳関門 / タイトジャンクション / 認知機能障害 / Nrf2 / HO-1 / 無機ヒ素 / 血液脳関門機能障害 / ヒ素のメチル化 / Nrf2活性化 |
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| Outline of Research at the Start |
慢性ヒ素中毒はアジアや中南米にて大規模に発生し、WHOは胎児期や乳児期での無機ヒ素（iAs）暴露からの認知発達障害に警鐘をならしている。一方、一般社会でも食事から大量のヒ素化合物を摂取しており、小児の認知発達障害や成人の認知機能障害などへの影響が危惧されている。
本研究の概要は、動物実験に替わる血液脳関門構造をモデル化したin vitro実験法での脳神経細胞障害の短期評価システムを活用し、iAs暴露から生じる可能性がある認知発達障害や認知機能障害について、酸化ストレス制御タンパクであるNF-E2-related factor 2(Nrf2)の役割を主体に解明する研究である。
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| Outline of Annual Research Achievements |
アジアや中南米諸国における慢性ヒ素中毒は未だ終息に至らず、新たな問題として小児と成人における認知機能障害が問題化し始めた。さらに、非ヒ素汚染地域においても食事からの無機ヒ素（iAs）摂取による認知機能障害が確認され、公衆衛生学において重要な研究課題である。我々は、iAs暴露からの認知機能障害は血液脳関門（Blood Brain Barrier: BBB）のタイトジャンクション（TJ）傷害、そして、脳組織内に取り込まれたiAsおよびその代謝物(monomethylarsonous acid, MMA (III))によるグリア細胞での炎症の発生、そして、炎症性サイトカインによる神経細胞障害から認知機能障害に繋がるメカニズムを想定している。
本研究では、動物実験に替わるrat in vitro-BBB modelを用いて、iAs(III)とMMA (III)によるBBBのTJ傷害について、TJタンパク（Claudin-5, ZO-1）を指標にウェスタンブロット法および蛍光免疫染色法にて検証した。Claudin-5と ZO-1による評価では、MMA(III)による TJ傷害はiAs(III)に比較して強く、ヒ素暴露による認知機能障害の解明研究には、iAsの代謝物をより詳細に検証する必要性を明らかにした。一方、iAs(III)やMMA(III)によるTJ傷害は、酸化ストレス制御タンパク（Nrf2, HO-1）の強化により抑制される可能性も明らかにした。本研究から、BBBおよびグリア細胞におけるヒ素による酸化ストレスの消去は、認知機能障害の予防対策として重要であると考える。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(3 results)
