Genetic and molecular epidemiology study of GWAS-identified pancreatic cancer-associated GP2 gene

• Project/Area Number: 21H03186
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 58020:Hygiene and public health-related: including laboratory approach
• Research Institution: Aichi Medical University
• Principal Investigator: 林 櫻松 愛知医科大学, 医学部, 教授 (50340302)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中杤 昌弘 名古屋大学, 医学系研究科(保健), 准教授 (10559983) ; 櫻井 美佳 東北大学, 東北メディカル・メガバンク機構, 准教授 (80508359)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥16,380,000 (Direct Cost: ¥12,600,000、Indirect Cost: ¥3,780,000); Fiscal Year 2023: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2022: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000); Fiscal Year 2021: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
• Keywords: 膵がん / GP2 / GWAS / SNP / ゲノムワイド関連解析 / 遺伝子多型 / ファインマッピング

Outline of Research at the Start

本研究は、申請者らの大規模GWASメタ解析で同定した膵がん感受性遺伝子GP2に注目し、GP2領域の遺伝的変異と膵がん発症の関連を解明することを主な目的とする。また、血中GP2が膵がん早期発見のリスクマーカーとしての有用性を評価し、最終的にはGP2をターゲットとしたハイリスク者の同定による膵がん発症予防を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

アメリカ国立がん研究所(NCI)との共同研究で、欧米人を対象とした膵がん全ゲノム関連解析(GWAS)のサマリーデータを用いて、GP2遺伝子領域のバリアントと膵がんリスクの関連を検討した。その結果、ヨーロッ人集団ではrs78193826のマイナーアレルTの頻度が0.01％よりも低いため、本遺伝子型に関する情報が得られなかった。さらに、rs78193826と連鎖不平衡関係にあるほかのバリアント（rs117267808, rs73541251など）について検討したところ、いずれも膵がんリスクと有意な関連が認められなかった(P>0.05)。これらの結果より、GP2領域のバリアントは、日本人を含むアジア人に特異的なバリアントであることが示唆された。

東北メディカル・メガバンク機構(ToMMo)とのGWAS共同研究で、膵がん症例500人、がん以外の健常人コントロール17551人について、SNPジェノタイピングとインピュテーション（遺伝子型情報の補完）が完了した。SAIGEを用いて、性別や主成分を補正した上でSNPと膵がんリスクの関連を評価した。その結果、膵がんリスクと有意（ゲノムワイド有意水準：P<0.00000005)に関連するSNPは同定されなかったものの、これまでのGWASで報告されている1番、9番、16番染色体のバリアントと膵がんリスクの関連は確認できた。来年度は、より詳細な解析や考察を行う予定である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

膵がん症例500人、コントロール17551人についてのSNPジェノタイピングは完了したが、結果の詳細な解析を行う必要があるため、予定よりやや遅れている。また、アジア人におけるGP2領域のファインマッピングを実施するために必要なNCIからの追加GWASデータは、まだ入手できていないため、予定よりもやや遅れています。

Strategy for Future Research Activity

今後、ToMMoとの共同研究で得られたGWASデータ、既存の膵がんGWASデータ、NCIから入手予定のGWASデータをまとめ、アジア人におけるGP2遺伝子領域に存在する膵がんの原因となるバリアントを特定する。また、ELISA法により膵がん症例と対照の血漿中GP2レベルを測定し、膵がんのマーカーとしての可能性を評価する。

Research Products

• [Journal Article] Serum Soluble Fas Levels and Incidence of Liver Cancer in Nested Case-Control Study. (2023)
  • Author(s): Adachi Y, Nojima M, Mori M, Kubo T, Akutsu N, Sasaki Y, Nakase H, Lin Y, Kurozawa Y, Wakai K, Tamakoshi A; Japan Collaborative Cohort Study.
  • Journal Title: Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. Volume: 32(2) Pages: 260-265
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effects of gene-lifestyle interactions on obesity based on a multi-locus risk score: A cross-sectional analysis (2023)
  • Author(s): Nakamura Sho、Fang Xuemin、Saito Yoshinobu、Narimatsu Hiroto、Ota Azusa et al.
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 18 Issue: 2 Pages: 1335-1341
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0279169
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prevalence estimates of Helicobacter species infection in pancreatic and biliary tract cancers. (2022)
  • Author(s): Osaki T, Lin Y, Sasahira N, Ueno M, Yonezawa H, Hojo F, Okuda M, Matsuyama M, Sasaki T, Kobayashi S, Tezuka S, Tanaka K, Dan N, Kuruma S, Egawa N, Kamiya S, Kikuchi S.
  • Journal Title: Helicobacter Volume: 27(1) Issue: 1 Pages: 12866-12866
  • DOI: 10.1111/hel.12866
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Glycoprotein 2 in health and disease: lifting the veil. (2021)
  • Author(s): Lin Y, Nakatochi M, Sasahira N, Ueno M, Egawa N, Adachi Y, Kikuchi S.
  • Journal Title: Genes and Enviroment Volume: 43(1) Issue: 1 Pages: 53-53
  • DOI: 10.1186/s41021-021-00229-8
  • Peer Reviewed / Open Access