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Elucidation of oncolytic virus-mediated intratumorl infiltration of immune cells and development of further promotion methods

Research Project

Project/Area Number 21H03817
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Basic Section 90120:Biomaterials-related
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

櫻井 文教  大阪大学, 大学院薬学研究科, 准教授 (70370939)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 水口 裕之  大阪大学, 大学院薬学研究科, 教授 (50311387)
立花 雅史  大阪大学, 大学院薬学研究科, 特任准教授(常勤) (80513449)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
Fiscal Year 2021: ¥6,110,000 (Direct Cost: ¥4,700,000、Indirect Cost: ¥1,410,000)
Keywords腫瘍溶解性ウイルス / がん微小環境 / 細胞外小胞 / 抗腫瘍免疫 / レオウイルス / 細胞障害性T細胞 / 自然免疫 / ウイルス / がん / 腫瘍内浸潤 / エクソソーム / ケモカイン
Outline of Research at the Start

癌細胞特異的に感染し死滅させる腫瘍溶解性ウイルスであるレオウイルスは、投与後、免疫細胞の腫瘍内浸潤を促進する。しかし一部の癌では、免疫細胞が浸潤せず、癌免疫による治療効果が期待できない。その克服に向けては、レオウイルスによる免疫細胞の腫瘍内浸潤促進機構を解明し、免疫細胞の腫瘍内浸潤をさらに促進可能な手法を開発する必要がある。研究代表者は、レオウイルスが癌細胞の自然免疫を強く活性化することを見出した。そこで本研究では、レオウイルスによる癌細胞の自然免疫応答が、免疫細胞の腫瘍内浸潤に及ぼす影響を解明する。さらに免疫細胞の腫瘍内浸潤を更に促進可能な新規ウイルス・併用療法を開発する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、レオウイルスによる癌細胞の自然免疫応答が、免疫細胞の腫瘍内浸潤に及ぼす影響を解明するとともに、免疫細胞の腫瘍内浸潤を更に促進可能な新規ウイルス・併用療法を開発することを目的とする。本年度は、昨年度に樹立したIPS-1ノックアウト(KO)B16細胞に対し、レオウイルスを作用させ、自然免疫応答を評価した。その結果、IPS-1 KO B16細胞ではレオウイルス作用後の自然免疫応答が大きく減弱していた。しかしながら、レオウイルス作用後の細胞生存率については大きな変化は見られなかった。つぎに、IPS-1 KO B16細胞をマウス皮下に移植し、レオウイルスを腫瘍内投与した。その結果、B16腫瘍の成長、および腫瘍内に浸潤した免疫細胞数、各種サイトカインの発現に関して、野生型B16細胞とIPS-1 KO B16細胞との間に有意な差は観察されなかった。従って、レオウイルスによるがん細胞での自然免疫応答は、レオウイルスの腫瘍増殖抑制効果ならびに免疫細胞の腫瘍内浸潤の活性化に対して、大きな影響を及ぼさないことが示された。さらに、IPS-1 KOマウスを用いて同様の検討を行ったところ、こちらに関してもレオウイルスの腫瘍増殖抑制効果ならびに免疫細胞の腫瘍内浸潤の活性化に関して、野生型マウスと比較し有意な違いは観察されなかった。以上の結果より、レオウイルスによる免疫細胞の腫瘍内浸潤誘導には、IPS-1シグナル以外のシグナルが関与することが示された。レオウイルス感染がん細胞由来エクソソームの検討に関しては、エクソソーム内にレオウイルスが内封されていること、レオウイルス内封エクソソームを作用させることで、免疫細胞が強く活性化することを見出した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

事前に関与することを予想したIPS-1シグナルがレオウイルスによる免疫細胞の腫瘍内浸潤促進に関与していないことが明らかとなったことから、今後は他のシグナルの関与に関して研究を進めていく予定である。またレオウイルス感染がん細胞由来エクソソームについては、その自然免疫活性化能や腫瘍増殖抑制効果が明らかとなり、順調に研究が進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

今後はIPS-1シグナル以外の細胞内シグナルについて検討を進めていく。特に、紫外線照射により感染能を欠失させたレオウイルスによる免疫細胞の腫瘍内浸潤促進効果について検討する予定である。レオウイルス感染がん細胞由来エクソソームに関する研究については、静脈内投与後の腫瘍における自然免疫活性化などについて検討を進める予定である。

Report

(2 results)
  • 2022 Annual Research Report
  • 2021 Annual Research Report
  • Research Products

    (20 results)

All 2023 2022 2021

All Journal Article (10 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 10 results,  Open Access: 8 results) Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 4 results)

  • [Journal Article] Pre-treatment of oncolytic reovirus improves tumor accumulation and intratumoral distribution of PEG-liposomes2023

    • Author(s)
      Eguchi Maho、Hirata Seiya、Ishigami Ikuho、Shuwari Naomi、Ono Ryosuke、Tachibana Masashi、Tanuma Masato、Kasai Atsushi、Hashimoto Hitoshi、Ogawara Ken-ichi、Mizuguchi Hiroyuki、Sakurai Fuminori
    • Journal Title

      Journal of Controlled Release

      Volume: 354 Pages: 35-44

    • DOI

      10.1016/j.jconrel.2022.12.050

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Adenovirus Vector With ADP Gene Induces Cytopathic Effects in HEK293 Cells Without Significant Elevation of Virus Titers.2022

    • Author(s)
      Shiota A, Nishimae F, Sakurai F, Mizuguchi H.
    • Journal Title

      Anticancer Research

      Volume: 42 Issue: 4 Pages: 1719-1727

    • DOI

      10.21873/anticanres.15648

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Tumor‐targeted fluorescence labeling systems for cancer diagnosis and treatment2022

    • Author(s)
      Tazawa H、Shigeyasu K、Noma K、Kagawa S、Sakurai F、Mizuguchi H、Kobayashi H、Imamura T、Fujiwara T
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: - Issue: 6 Pages: 1919-1929

    • DOI

      10.1111/cas.15369

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] A dopamine antagonist, domperidone, enhances the replication of an oncolytic adenovirus in human tumor cells.2022

    • Author(s)
      Nishimae F., Sakurai F., Ono R., Onishi R., Takayama K., Mizuguchi H.
    • Journal Title

      J. Gen. Virol.

      Volume: 103 Issue: 6 Pages: 001752-001752

    • DOI

      10.1099/jgv.0.001752

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Liver-specific overexpression of lipoprotein lipase improves glucose metabolism in high-fat diet-fed mice2022

    • Author(s)
      Shimizu Kahori、Nishimuta Syogo、Fukumura Yuri、Michinaga Shotaro、Egusa Yuka、Hase Tomomi、Terada Tomoyuki、Sakurai Fuminori、Mizuguchi Hiroyuki、Tomita Koji、Nishinaka Toru
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 17 Issue: 9 Pages: e0274297-e0274297

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0274297

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Effects of pre-existing anti-adenovirus antibodies on transgene expression levels and therapeutic efficacies of arming oncolytic adenovirus.2022

    • Author(s)
      Ono R., Nishimae F., Wakida T., Sakurai F., Mizuguchi H.
    • Journal Title

      Sci. Rep.

      Volume: 12 Issue: 1 Pages: 21560-21560

    • DOI

      10.1038/s41598-022-26030-3

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Adenovirus vector-based vaccine for infectious diseases.2022

    • Author(s)
      Sakurai F., Tachibana M., Mizuguchi H.
    • Journal Title

      Drug Metab. Pharmacokinet.

      Volume: 42 Pages: 100432-100432

    • DOI

      10.1016/j.dmpk.2021.100432

    • NAID

      210000173033

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Transduction Properties of an Adenovirus Vector Containing Sequences Complementary to a Liver-Specific microRNA, miR-122a, in the 3′-Untranslated Region of the E4 Gene in Human Hepatocytes from Chimeric Mice with Humanized Liver2021

    • Author(s)
      Sakurai Fuminori, Tsukamoto Tomohito, Ono Ryosuke, Nishimae Fumitaka, Shiota Aoi, Iizuka Shunsuke, Shimizu Kahori, Sakai Eiko, Ishida Yuji, Tateno Chise, Chayama Kazuaki, Mizuguchi Hiroyuki
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 44 Issue: 10 Pages: 1506-1513

    • DOI

      10.1248/bpb.b21-00394

    • NAID

      130008095771

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • Year and Date
      2021-10-01
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A TGFβ Signaling Inhibitor, SB431542, Inhibits Reovirus-mediated Lysis of Human Hepatocellular Carcinoma Cells in a TGFβ-independent Manner2021

    • Author(s)
      ISHIGAMI IKUHO、SHUWARI NAOMI、KAMINADE TADATAKA、MIZUGUCHI HIROYUKI、SAKURAI FUMINORI
    • Journal Title

      Anticancer Research

      Volume: 41 Issue: 5 Pages: 2431-2440

    • DOI

      10.21873/anticanres.15018

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Oncolytic reovirus-mediated killing of mouse cancer-associated fibroblasts2021

    • Author(s)
      Kurisu Nozomi、Kaminade Tadataka、Eguchi Maho、Ishigami Ikuho、Mizuguchi Hiroyuki、Sakurai Fuminori
    • Journal Title

      International Journal of Pharmaceutics

      Volume: 610 Pages: 121269-121269

    • DOI

      10.1016/j.ijpharm.2021.121269

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] レオウイルスの前投与によるPEG修飾リポソームの腫瘍集積の向上に関する検討2022

    • Author(s)
      櫻井文教、江口真帆、平田聖也、石神育歩、田沼将人、笠井淳司、橋本均、細川美香、大河原賢一、水口裕之
    • Organizer
      第38回日本DDS学会学術集会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Involvement of IPS-1-dependent signaling in reovirus-induced tumor infiltration of CD8+ cells2022

    • Author(s)
      Maho Eguchi, Masashi Tachibana, Kouji Kobiyama, Ken J. Ishii, Shizuo Akira, Hiroyuki Mizuguchi, Fuminori Sakurai
    • Organizer
      14th International Virotherapy Conference
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Reovirus-infected cell-derived small extracellular vesicles efficiently suppress the subcutaneous tumor growth following intravenous administration in mice2022

    • Author(s)
      Fuminori Sakurai, Naomi Shuwari, Chieko Inoue, Masashi Tachibana, Kentaro Jingushi, Kazutake Tsujikawa, Hiroyuki Mizuguchi
    • Organizer
      14th International Virotherapy Conference
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] レオウイルス感染腫瘍細胞由来細胞外小胞による抗腫瘍効果に関する検討2022

    • Author(s)
      種昻なお実、井上智重子、神宮司健太郎、辻川和丈、水口裕之、櫻井文教
    • Organizer
      第28回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Reovirus-mediated anti-fibrotic effects: functional restoration of hepatic stellate cells following reovirus treatment2022

    • Author(s)
      Ikuho Ishigami, Shunsuke Inoue, Yuki Kibe, Shin-ichiro Nakamura, Hiroyuki Mizuguchi, Fuminori Sakurai
    • Organizer
      第28回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 遺伝子治療・ウイルス療法の現状と今後の展望2022

    • Author(s)
      櫻井文教
    • Organizer
      神戸薬科大学大学院講義特別セミナー
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Development of a next-generation adenovirus vector containing miRNA-mediated post-transcriptional gene silencing system and elucidation of adenovirus vector-induced hepatotoxicity.2021

    • Author(s)
      櫻井文教、水口裕之
    • Organizer
      第48回日本毒性学会学術年会シンポジウム
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 35型アデノウイルスを基盤とした新規腫瘍溶解性アデノウイルスの開発2021

    • Author(s)
      櫻井文教、小野良輔、西前文敬、水口裕之.
    • Organizer
      第27回日本遺伝子細胞治療学会学術集会シンポジウム
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] アデノウイルスベクターの作製・増幅・精製法2021

    • Author(s)
      櫻井文教
    • Organizer
      千里ライフサイエンス技術講習会(第69回)
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] レオウイルス感染がん細胞由来細胞外小胞のがん細胞に対する殺細胞効果の検討2021

    • Author(s)
      櫻井文教、井上智重子、種昻なお実、神宮司健太郎、辻川和丈、水口裕之
    • Organizer
      第37回日本DDS学会学術集会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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