モデル動物を用いた筋拘縮型エーラス・ダンロス症候群の骨・関節病変発症機序の解明

Research Project

Project/Area Number	21H04238
Research Category	Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
Allocation Type	Single-year Grants
Review Section	3190:Biomedical structure and function, pathology, infection/immunology, and related fields
Research Institution	Shinshu University
Principal Investigator	TAKAHASHI Yuki 信州大学, 医学部, 研究支援推進員
Project Period (FY)	2021-04-01 – 2022-03-31
Project Status	Completed (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help	¥470,000 (Direct Cost: ¥470,000) Fiscal Year 2021: ¥470,000 (Direct Cost: ¥470,000)
Keywords	筋拘縮型エーラス・ダンロス症候群 / Chst14KOマウス / 骨病変 / コラーゲン / 透過型電子顕微鏡 / 骨代謝
Outline of Research at the Start	筋拘縮型エーラス・ダンロス症候群ではCHST14変異により、進行性の骨・関節病変(変形、弛緩、脱臼)、皮膚脆弱性、巨大皮下血腫等の重篤な症状が認められる。特に骨・関節病変は運動機能障害による患者のQOL低下の最大の原因であり、発症機序の解明と治療法の開発は急務である。疾患モデル動物として、Chst14欠損マウスの解析が進められているが、現在のところ骨・関節の表現型に関する報告はないことから、本研究ではChst14欠損マウスを用いて骨の表現型について、①TEM及びSEMを用いた骨微細構造の観察、②ELISA法による骨代謝マーカーの測定、③骨形態計測による骨代謝動態の解析を行う。
Outline of Final Research Achievements	本研究では、筋拘縮型エーラス・ダンロス症候群の疾患モデル動物を用いて骨の表現型解析を行った。透過型電子顕微鏡で大腿骨皮質骨の微細構造を観察したところ、コラーゲン細線維の会合不全が認められた。海綿骨部分の骨形態計測では、骨面と骨梁数の有意な低下が確認された。骨代謝マーカーの測定では、オステオカルシン（骨形成）で測定値が検出限界以下となり、Tracp-5b（骨吸収）では有意な差は認められなかった。これら骨代謝マーカーについては、今後遺伝子発現解析でも確認する予定である。以上の結果からコラーゲン細線維の会合不全や骨面、骨梁数の低下により骨質の変化や骨脆弱性が生じ、骨変形を引き起こすことが示唆された。
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	今回、筋拘縮型エーラス・ダンロス症候群（mcEDS）患者同様の表現型（脊椎後彎の増強等）を有する疾患モデルマウスを用いて、大腿骨皮質骨におけるコラーゲン細線維の会合不全や海綿骨部分の骨面、骨梁数の低下が認められたことから、それに伴う骨質の変化や骨脆弱性により脊椎後彎のような骨変形が生じることが示唆された。本研究による骨表現型の解明は、運動機能障害によるQOL低下の最大の要因となる進行性の骨・関節病変（変形・弛緩・脱臼）で苦しむmcEDS患者の病状緩和や治療法開発に必要不可欠であると考えられる。