ポリフェノール構造をプラットホームとする新規化合物空間の構築と機能開拓

• Project/Area Number: 21H04703
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Medium-sized Section 37:Biomolecular chemistry and related fields
• Research Institution: Institute of Science Tokyo
• Principal Investigator: 大森 建 東京工業大学, 理学院, 教授 (50282819)
• Project Period (FY): 2021-04-05 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥41,990,000 (Direct Cost: ¥32,300,000、Indirect Cost: ¥9,690,000); Fiscal Year 2024: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000); Fiscal Year 2023: ¥7,150,000 (Direct Cost: ¥5,500,000、Indirect Cost: ¥1,650,000); Fiscal Year 2022: ¥7,670,000 (Direct Cost: ¥5,900,000、Indirect Cost: ¥1,770,000); Fiscal Year 2021: ¥12,350,000 (Direct Cost: ¥9,500,000、Indirect Cost: ¥2,850,000)
• Keywords: ポリフェノール / フラボノイド / オリゴマー / ケミカルスペース / アヌレーション / カテキン

Outline of Research at the Start

天然に豊富に存在するポリフェノール類は、多様な生理作用を示すが選択性に乏しく医薬などに用いられた例はほとんどない。本研究は、同化合物群を糖鎖やペプチドあるいは核酸などと並ぶ重要な物質と位置づけ、新たな化合物空間（ケミカルスペース）の構築を通じ、その潜在的有用性を見出そうとするものである。
ポリフェノールは各種生体高分子と非選択的な相互作用を起こすため、特定の生理作用を見出すことが困難であるが、本研究ではこの問題を解決し、特異的相互作用を示す分子の発見を目指す。具体的には、剛直な三次元構造を有するフラボノイドオリゴマーを設計/合成し、新たな生理作用、機能を有する分子の創出を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

本年度の研究においても引き続き、1) 特異な連結様式を有するフラバン二量体の合成研究、2)大環状構造を有するクラウンプロシアニジン類の全合成研究、3)マイクロフロー法を利用した直鎖型フラバンオリゴマーの効率的合成技術の開発の３点に関し、集中的に検討を進めた。まず、1)の検討に関しては、前年度にて検討済みのフラバン骨格４位同士の連結法を駆使し、実際に特異な連結様式を有するフラバン２量体アビサノールAの合成を行った。まず、モデルとして行ったカテキンモノマーの二量化実験では、反応点の隣接位にある水酸基をトリイソプロピルシリル基で保護すると、カップリングの立体選択性が向上し、目的とする立体異性体が優先して得られることを見出した。さらに、実際の天然物の合成に必要な稀少フラバン単位アフゼレキンの合成法に関し検討を行った結果、従来は市販化合物から11工程（総収率19％）必要であった合成を僅か３工程（総収率36％）まで短縮することに成功した。そして、その手法を用いることにより最終的にアビサノールAの効率的な全合成に成功した。2)の検討に関しては、昨年の検討で見出したフラバン単位同士を４位と６位間で連結させるクロロキャッピング法を利用し得た4-6結合型エピカテキン２量体を、さらなるオリゴマー化に付した。その結果、まだ収率は低いものの目的とする三量体を始めて得ることに成功した。3)の検討に関しては、マイクロミキサを用いたフラバン単位の効率的なオリゴマー化について詳細な条件検討を行い、高収率かつ再現性良く活性型２量体（自己二量体）を合成することに成功した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

フラバンオリゴマーの合成に関して、多様な連結様式および多量化度の誘導体について、効率および再現性よく得る手法の確立に成功した。特に特異な連結様式を持つオリゴマーの合成に関しては、実際にアビサノールAの初の全合成に成功した。また、他の類縁体の合成についても着実に成果が得られつつある。このように合成に関しては順調に進捗している。またその研究の途上に予期せぬ結果として見出したsulfenate活性種を用いた反応を活かし、不斉中心を持つ二つのスルフィニル基を有するスパロキソマイシン類の初の不斉全合成にも成功した。さらにマイクロミキサを用いたフラバンオリゴマーの合成においては、詳細な条件検討の結果、その効率性を格段に向上させることに成功している。合成した種々のオリゴマーについては、高次構造解析や種々の生物活性評価等を進める段階に至っている。

Strategy for Future Research Activity

本研究課題の目標であるポリフェノールの新たなケミカルスペースの開拓については、その合成法の開発と実践を通じ、様々な化合物の合成が進んでいるが、さらなる合成の効率化と深化を行ってゆく。また、コロナ禍で停滞していた合成化合物の生理活性評価や機能評価についても再開可能になったため、複数の研究期間で評価を行うべく準備を進める。今後は実際に他研究機関との連携をさらに強化し、多数のサンプル供与を行い、有用化合物の発見に繋げる。
また、サンプルの構造多様性を挙げるためのあらたな試みとして、非天然型の化合物の積極的な合成を試みる。具体的には、フラバンオリゴマーの骨格を分子鋳型として用いたlate-stageな官能基変換法の開発を進め、構造多様性を創出する。

Research Products

• [Journal Article] Photochemical Reaction of 1,2-Naphthoquinone toward Enantioselective Synthesis of γ-Rubromycin: Viability Dependence on Chromophore (2023)
  • Author(s): Ando Yoshio、Ohmori Ken、Ogawa Daichi、Wakita Fumihiro、Suzuki Keisuke
  • Journal Title: Synlett Volume: 35 Issue: 04 Pages: 441-444
  • DOI: 10.1055/a-2113-0212
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Study on Integrated Synthesis of Dimeric Pyranonaphthoquinones: Preparation of Versatile Synthetic Intermediate and Conversion into ent-Hemi-actinorhodin and ent-Hemi-γ-actinorhodin (2023)
  • Author(s): Ando Yoshio、Suzuki Keisuke、Maturi Mark M.、Hoshino Taiju、Tanaka Nozomi、Sakai Takahiro、Ohmori Ken
  • Journal Title: Synlett Volume: 34 Issue: 17 Pages: 2011-2016
  • DOI: 10.1055/a-2124-4161
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Diastereoselective Access to anti-β-Hydroxy Sulfoxides from Chiral Epoxides and Prochiral Sulfenate Anions: Mechanistic Insights, Scope, and Limitation (2023)
  • Author(s): Ohmori Ken、Zhang Jian、Betkekar Vipul V.、Suzuki Keisuke
  • Journal Title: Synlett Volume: 34 Issue: 12 Pages: 1458-1464
  • DOI: 10.1055/a-2196-5592
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Total Syntheses of Sparsomycin and Sparoxomycins A1 and A2 via Sulfenate-Anion-Mediated Iterative C-S Bond Formation (2023)
  • Author(s): Zhang Jian、Suzuki Keisuke、Ohmori Ken
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 25 Issue: 50 Pages: 9036-9040
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.3c03791
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Total Synthesis of Parameritannin A2, a Branched Epicatechin Tetramer with Two Double Linkages (2022)
  • Author(s): V. V. Betkekar, K. Suzuki, K. Ohmori
  • Journal Title: Angew. Chem. Int. Ed. Volume: 61 Issue: 28
  • DOI: 10.1002/anie.202205106
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] De novo Synthesis of Dimerization-Ready Flavan Unit via Intramolecular Pummerer/Friedel-Crafts Cascade (2022)
  • Author(s): V. V. Betkekar, K. Suzuki, K. Ohmori
  • Journal Title: Org. Biomol. Chem. Volume: 20 Issue: 37 Pages: 7419-7423
  • DOI: 10.1039/d2ob01416e
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Total Synthesis and Structure Assignment of Saptomycin H (2022)
  • Author(s): Shimura Jun、Ando Yoshio、Ohmori Ken、Suzuki Keisuke
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 24 Issue: 7 Pages: 1439-1443
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.1c04306
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Synthetic Study on Carthamin, Part 4. Improved Synthesis of a C-Glycosyl Quinochalcone by Installation of a Side Chain through Regioselective De-O-methylation and Acyl Rearrangement (2021)
  • Author(s): Matsuoka Seiya, Azami Kohei, Fujiki Yusuke, Dohi Reina, Yasuike Tomokazu, Ohmori Ken, Suzuki Keisuke
  • Journal Title: Synlett Volume: 32 Issue: 20 Pages: 2046-2052
  • DOI: 10.1055/s-0040-1719836
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Unlocking the Complexity: Feasible Synthetic Access to Natural Products based on Symmetrization/Desymmetrization Strategy (2024)
  • Author(s): Ken Ohmori
  • Organizer: The 12th Workshop on Organic Chemistry for Junior Chemists (WOCJC-12)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Facile construction of benzotropone scaffold: one-pot annulation strategy using dioxinone derivative (2024)
  • Author(s): Yeom Sungeun, Ken Ohmori
  • Organizer: The 12th Workshop on Organic Chemistry for Junior Chemists (WOCJC-12)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Synthetic Study on Neoabyssomicin D (2024)
  • Author(s): Takuya Hisamitsu, Ken Ohmori
  • Organizer: The 12th Workshop on Organic Chemistry for Junior Chemists (WOCJC-12)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ジオキシノン合成単位を利用したトロポロン骨格の新規構築法と化学変換 (2024)
  • Author(s): Yeom Sangeun、大森 建
  • Organizer: 日本化学会第104春季年会
• [Presentation] インターロック分子を指向した1,5-アントラセノファン誘導体の合成 (2024)
  • Author(s): 柏倉 大樹、Yixuan Zhu、大森 建
  • Organizer: 日本化学会第104春季年会
• [Presentation] γ-ルブロマイシンの合成研究：ナフタレン部の酸化様式の調整検討 (2024)
  • Author(s): 森下 周一郎、安藤 吉勇、大森 建
  • Organizer: 日本化学会第104春季年会
• [Presentation] 抗生物質クワトロミシン類の立体選択的合成に関する研究 (2024)
  • Author(s): 出山 光一、鎌谷 耕平、鈴木 啓介、大森 建
  • Organizer: 日本化学会第104春季年会
• [Presentation] グレンタミンAの合成研究：ビシクロ骨格構築法の開発 (2024)
  • Author(s): 安島 蒼太、安藤 吉勇、鈴木 啓介、大森 建
  • Organizer: 日本化学会第104春季年会
• [Presentation] C2対称型フラバン二量体アビイサノールAの効率的合成 (2024)
  • Author(s): 園田 名佑太、川田 裕介、鈴木 啓介、大森 建
  • Organizer: 日本化学会第104春季年会
• [Presentation] 自己縮合反応を経由したフラバン三量体の連続フロー合成 (2024)
  • Author(s): 成田 直生、鈴木 啓介、大森 建
  • Organizer: 日本化学会第104春季年会
• [Presentation] ジオキシノン合成単位を利用したトロポロン骨格の新規構築法 (2023)
  • Author(s): Yeom Sungeun, 鈴木啓介, 大森建
  • Organizer: 第84回有機合成化学協会東京農工大シンポジウム
• [Presentation] プロアントシアニジンA6およびペイブタンニンB3の全合成研究 (2023)
  • Author(s): 松島佳汰, 鈴木啓介, 大森建
  • Organizer: 第84回有機合成化学協会東京農工大シンポジウム
• [Presentation] ピラノナフトキノン系天然物グレンタミンAの合成研究 (2023)
  • Author(s): 安島蒼太, 安藤吉勇, 鈴木啓介, 大森建
  • Organizer: 第84回有機合成化学協会東京農工大シンポジウム
• [Presentation] 架橋型ピラノナフトキノン二量体天然物β-ナフトサイクリノンの全合成研究 (2023)
  • Author(s): 安藤吉勇, 星野大樹, 田中希実, Mark M. Maturi, 大森建, 鈴木啓介
  • Organizer: 第65回天然有機化合物討論会
• [Presentation] 分子パズルの匠-有機合成が拓く世界 (2023)
  • Author(s): 大森建
  • Organizer: 東工大の研究者展
  • Invited
• [Presentation] 持続可能なインフラ×複雑分子の構造構築 (2023)
  • Author(s): 大森建
  • Organizer: 社会人アカデミー：オンライン対談講演会
  • Invited
• [Presentation] Synthetic Studies on Quartromicins, spirotetronate Antibiotics (2023)
  • Author(s): K. Deyama, K. Kamatani, K. Suzuki, K. Ohmori
  • Organizer: The 15th International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Total Synthesis of Pyrimidinylpropenamide Antibiotics Sparsomycin and Sparoxomycins (2023)
  • Author(s): J. Zhang, K. Suzuki, K. Ohmori
  • Organizer: The 15th International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 含フッ素p-キノンモノアセタールの合成とその反応性 (2023)
  • Author(s): 浅見 幸平、鈴木 啓介、大森 建
  • Organizer: 日本化学会第103春季年会
• [Presentation] ジオキシノン合成単位を利用したトロポロン誘導体の合成 (2023)
  • Author(s): Yeom Sangeun、鈴木 啓介、大森 建
  • Organizer: 日本化学会第103春季年会
• [Presentation] ベニバナ色素C-グリコシルキノカルコン類の合成研究 (2023)
  • Author(s): 山根 奏太朗、浅見 幸平、鈴木 啓介、大森 建
  • Organizer: 日本化学会第103春季年会
• [Presentation] プロアントシアニジンA6およびペイブタンニンB3の全合成研究 (2023)
  • Author(s): 松島 佳汰、鈴木 啓介、大森 建
  • Organizer: 日本化学会第103春季年会
• [Presentation] フロー合成法を用いたフラバンオリゴマーの合成研究 (2023)
  • Author(s): 成田 直生、鈴木 啓介、大森 建
  • Organizer: 日本化学会第103春季年会
• [Presentation] C2対称型(+)-カテキン二量体の合成研究 (2023)
  • Author(s): 園田 名佑太、川田 裕介、鈴木 啓介、大森 建
  • Organizer: 日本化学会第103春季年会
• [Presentation] Stereoselective Addition of Sulfenate Species to Electrophiles as a Versatile Synthetic Method of Chiral Sulfoxides (2023)
  • Author(s): Jian Zhang, Keisuke Suzuki, Ken Ohmori
  • Organizer: 日本化学会第103春季年会
• [Presentation] 天然物合成における試行錯誤 複雑な分子を読み解く (2023)
  • Author(s): 大森 建
  • Organizer: 近畿化学協会 令和4年度第2回合成フォーラム
  • Invited
• [Presentation] ベニバナ色素C -グリコシルキノカルコン類の合成研究 (2022)
  • Author(s): 山根奏太朗、藤木裕 介、土肥玲奈、鈴木啓介、大森建
  • Organizer: 第82回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
• [Presentation] Chemo-, Regio- and Diastereoselective Ring-Opening of Epoxide by Utilizing Sulfenate Anions: An Efficient Access to β- Hydroxy Sulfoxides (2022)
  • Author(s): Jian Zhang, Vipul, V. Betkekar, Keisuke Suzuki, Ken Ohmori
  • Organizer: 第82回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
• [Presentation] 稠密に官能基化された天然物の合成研究 (2022)
  • Author(s): 大森 建
  • Organizer: 第３８回有機合成化学セミナー
  • Invited
• [Presentation] 天然物合成における試行錯誤： 複雑な分子を読み解く (2022)
  • Author(s): 大森 建
  • Organizer: 関東支部主催「2022学生シンポジウム －地上の星を探せ！－」
  • Invited
• [Presentation] Orthogonal Activation Strategy, Enabling an Efficient Assembly of Complex Oligoflavonoids (2022)
  • Author(s): Ken Ohmori
  • Organizer: Tateshina Conference on Organic Chemistry 2022
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 環状フラバンオリゴマー、クラウンプロシアニジンの合成研究 (2022)
  • Author(s): 田中一誠、鈴木啓介、大森建
  • Organizer: 日本化学会第102春季年会
• [Presentation] フラバンオリゴマーの合成研究：フロー合成法の適用性の検討 (2022)
  • Author(s): 成田直生、鈴木啓介、大森建
  • Organizer: 日本化学会第102春季年会
• [Presentation] 段階的溝呂木ーヘック反応を鍵とするフラボノリグナン型ポリフェノール、ムルリンＡの全合成研究 (2022)
  • Author(s): 志村朋哉、森田雅士、鈴木啓介、大森建
  • Organizer: 日本化学会第102春季年会
• [Presentation] ベニバナ赤色色素カルタミンの合成研究：改良合成経路の開拓 (2022)
  • Author(s): 山根奏太朗、藤木裕介、土肥玲菜、鈴木啓介、大森建
  • Organizer: 日本化学会第102春季年会
• [Presentation] アリールC-グリコシド型抗生物質サプトマイシンＨの全合成：側鎖オキシラン環の絶対立体化学の決定 (2022)
  • Author(s): 志村純、安藤吉勇、鈴木啓介、大森建
  • Organizer: 日本化学会第102春季年会
• [Presentation] Chemo-, Regio-, and Diastereoselective Ring-opening of Epoxy by Utilizing Sulfenate Anions: An Efficient Access to beta-Hydroxy Sulfoxides (2022)
  • Author(s): Jian Zhang, Vipul v. Betkekar, Keisuke Suzuki, Ken Ohmori
  • Organizer: 日本化学会第102春季年会
• [Presentation] 七環式芳香族ポリケチド天然物アクレモキサントンＡの全合成 (2022)
  • Author(s): 中小原大志、平野陽一、瀧川紘、鈴木啓介、大森建
  • Organizer: 日本化学会第102春季年会
• [Presentation] Orthogonal Annulation Strategy, Enabling an Efficient Assembly of doubly-Linked Oligoflavans (2021)
  • Author(s): Ken Ohmori, Rikako Takeda, Vipul V. Betkekar, Keisuke Suzuki
  • Organizer: XXX International Conference on Polyphenols
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Total Syntheses of Complex and Structurally Unusual Natural Flavonoids (2021)
  • Author(s): Ken Ohmori
  • Organizer: The Conference in Organic Chemistry at the University of Strasbourg
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] クラウンプロシアニジン類の合成研究：エピカテキンの位置選択的二量化に関する検討 (2021)
  • Author(s): 田中一誠、鈴木啓介、大森建
  • Organizer: 第79回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
• [Book] 「現代化学増刊47：有機化学イノベーション「未踏の化合物空間：高次構造フラボノイドの合成研究」 (2023)
  • Author(s): 大森 建（山本尚監修）
  • Total Pages: 15
  • Publisher: 東京化学同人
  • ISBN: 9784807913473
• [Book] ドラマチック有機合成化学「カルタミンの合成における試行錯誤」 (2023)
  • Author(s): 大森 建（有機合成化学協会編）
  • Total Pages: 2
  • Publisher: 化学同人
  • ISBN: 9784759823363
• [Book] 月刊化学11月号 最新のトピックス「キラリティーをリサイクルする－逆転の発想：キラルスルホキシドの光ラセミ化」 (2023)
  • Author(s): 大森 建
  • Total Pages: 2
  • Publisher: 化学同人
• [Book] Recent Advances in Polyphenol Research, Volume 7 (2021)
  • Author(s): Ken Ohmori, Keisuke Suzuki (eds: Jess Reed, Victor de Freitas, Stephane Quideau)
  • Total Pages: 24
  • Publisher: Wiley
  • ISBN: 9781119545958
• [Remarks] OHMORI RESEARCH GROUP
  • URL: https://www.org-synth.chem.sci.titech.ac.jp
• [Remarks] Ohmori Research Group
  • URL: https://www.org-synth.chem.sci.titech.ac.jp
• [Remarks] 令和4年度科学技術分野の文部科学大臣表彰を受賞（東京工業大学）
  • URL: https://www.titech.ac.jp/news/2022/064014
• [Remarks] Ohmori Research Group
  • URL: http://www.org-synth.chem.sci.titech.ac.jp
• [Patent(Industrial Property Rights)] フラバン類オリゴマの製造システムおよび製造方法 (2022)
  • Inventor(s): 浅野由花子、田上将史、大森建、成田直生
  • Industrial Property Rights Holder: 浅野由花子、田上将史、大森建、成田直生
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2022-035671
  • Filing Date: 2022