| Project/Area Number |
21H04712
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Medium-sized Section 38:Agricultural chemistry and related fields
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| Research Institution | Gakushuin University (2023-2024)
The University of Tokyo (2021-2022) |
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Principal Investigator |
尾仲 宏康 学習院大学, 理学部, 教授 (80315829)
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| Project Period (FY) |
2021-04-05 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥42,250,000 (Direct Cost: ¥32,500,000、Indirect Cost: ¥9,750,000)
Fiscal Year 2024: ¥9,230,000 (Direct Cost: ¥7,100,000、Indirect Cost: ¥2,130,000)
Fiscal Year 2023: ¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000)
Fiscal Year 2022: ¥9,230,000 (Direct Cost: ¥7,100,000、Indirect Cost: ¥2,130,000)
Fiscal Year 2021: ¥14,430,000 (Direct Cost: ¥11,100,000、Indirect Cost: ¥3,330,000)
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| Keywords | 放線菌 / RiPPs / 生合成 / 中分子創薬 / 天然物創薬 / ペプチド / peptide / biosynthesis / microbiology / ribosome synthesis / post-translational / 天然物 / ペプチド系抗生物質 / 微生物 |
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| Outline of Research at the Start |
新薬創製に利用できる中分子天然物として、我々はリボゾーム翻訳後修飾ペプチド（RiPPs）に注目している。ＲｉＰＰｓは数十のアミノ酸が連結したペプチド化合物であり、アミノ酸配列の組み合わせとアミノ酸側鎖の翻訳後修飾により、極めて多様な構造バリエーションを取ることが可能である。本研究では、我々自ら発見したラクタゾール(LZ)、ゴードスポリン(GS)、ゴードビオニン(GV)を母核として、既存の天然物の構造多様性を凌駕する人工非天然型RiPPsを合成生物学的に創製し、医薬品リード化合物へとつなげる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
創薬における構造プラットフォームとして非常に有望な中分子天然物であるリボソ ーム翻訳後修飾ペプチド（RiPPs）は、アミノ酸配列の組み合わせとアミノ酸側鎖の翻訳後 修飾により、極めて多様な構造バリエーションを取ることが可能である。RiPPsの更なる有 効活用のためには、様々な化学構造のRiPPsを自由自在に創製できる技術が必要である。本 研究では申請者自ら発見したラクタゾール(LZ)、ゴードスポリン(GS)、ゴードビオニン (GV)を母核として、これまでに開発した世界初の「遺伝子情報からの完全なin vitro再構成生 合成系」等を用いて、既存の天然物の構造多様性を凌駕する人工非天然型RiPPsを創製し、 医薬品リード化合物へとつなげることを目的とする。具体的には、（1）迅速簡便なRiPPs合成法であるGS, LZ生合成再構成系を用いた細胞膜透過型RiPPsの創製。（２）ゲノムマイニ ングによる新たなGV様RiPP-ポリケタイドハイブリッド天然物群の発掘。（３）LZ, GS, GV生合成酵素の立体構造解明と反応機構、基質認識機構の解明。の3点を通して、RiPPs生 合成に関する知見を深め、RiPPsをベースとした物作りの基盤を確立する。
（1）に関しては、GS及び新たに発見したラッソペプチドに属するRiPPの細胞膜透過性を改善する事を目指した。それぞれの化合物にポリリジンを付加することにより、膜透過性をあげることを目指し、各化合物にポリリジン化に必要なリジン残基の導入を行った。（2）に関してはソラビオマイシンを発見し、生合成遺伝子を同定し、その生理活性も明らかにした。（3）に関しては結晶化を進めているが、現時点では有望な結晶を得ることが出来ていない。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
3つの課題のうち、（1）迅速簡便なRiPPs合成法であるGS, LZ生合成再構成系を用いた細胞膜透過型RiPPsの創製を重点的に行っており、細胞膜透過型RiPPsへの改変は順調に進んでいるため。
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| Strategy for Future Research Activity |
（1）迅速簡便なRiPPs合成法であるGS, LZ生合成再構成系を用いた細胞膜透過型RiPPsの創製については、引き続きリジン残基を導入したRiPPs類縁体の創製を行う。
（２）ゲノムマイニ ングによる新たなGV様RiPP-ポリケタイドハイブリッド天然物群の発掘に関しては新たに発見したソラビオマイシンの生合成経路及び、生理活性についての知見を得るための実験を行う。（３）LZ, GS, GV生合成酵素の立体構造解明と反応機構、基質認識機構の解明に関しては、引き続き結晶構造解析を行う。
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