Comprehensive search for autophagy-selective substrates and elucidation of their degradation mechanisms
| Project/Area Number |
21H04771
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Medium-sized Section 43:Biology at molecular to cellular levels, and related fields
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
小松 雅明 順天堂大学, 大学院医学研究科, 教授 (90356254)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三浦 芳樹 順天堂大学, 大学院医学研究科, 准教授 (90279240)
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| Project Period (FY) |
2021-04-05 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥41,990,000 (Direct Cost: ¥32,300,000、Indirect Cost: ¥9,690,000)
Fiscal Year 2023: ¥13,780,000 (Direct Cost: ¥10,600,000、Indirect Cost: ¥3,180,000)
Fiscal Year 2022: ¥15,860,000 (Direct Cost: ¥12,200,000、Indirect Cost: ¥3,660,000)
Fiscal Year 2021: ¥12,350,000 (Direct Cost: ¥9,500,000、Indirect Cost: ¥2,850,000)
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| Keywords | オートファジー / 選択的オートファジー / 液―液相分離 / p62 / NRF2 / KEAP1 / ユビキチン / 液ー液相分離 / 液滴 |
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| Outline of Research at the Start |
オートファジーにより選択的に分解されるタンパク質群、およびそれら基質の選択的分解機構についての知見はまだ不十分である。本研究では、我々が開発した様々なオートファジー選択的基質を含んだ液滴・ゲルを精製できる手法と世界初の選択的オートファジー阻害遺伝子改変マウスを駆使し、オートファジー選択的基質の網羅的探索を行うとともに、それら選択的基質の分解メカニズムを解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
オートファジーの対象となるミスフォールドや変性したタンパク質は、ユビキチン化されp62と結合、液―液相分離（LLPS）によって液滴となる。この液滴は、さらに分解性のタンパク質ゲルへと相転移し、オートファジーにより分解される。通常、LLPSにより生じた液滴は生体内で多彩な機能を発揮することが知られている。細胞質液滴であるp62 bodyに関してはそのオートファジー分解の理解が進んでいる一方、p62 bodyの細胞機能に関しては不明な点が多い。NRF2は抗酸化ストレスのマスター転写因子であり、通常KEAP1の酸化還元状態によって制御される。今回、 LLPSにより形成されたp62 bodyがULK1によりリン酸化されると、KEAP1がp62 bodyに隔離され、酸化還元に依存しない形でNRF2が活性化することを明らかにした。この酸化還元に依存しないNRF2活性化が生体内で持続すると、過角化による食道・前胃の閉塞、その結果として栄養失調や脱水による重度の成長遅延が起こることも見出した。この酸化還元に依存しないNRF2が活性化機構をRedox-independent stress responseと名付けた。オートファジーを欠損させたマウス肝臓では、リン酸化されたp62 bodyの大量蓄積を伴った重篤な肝肥大、肝機能障害を引き起こす。リン酸化不能あるいはKEAP1結合不能p62ノックインマウスと肝特異的オートファジー欠損マウスとを交配させたところ、肝特異的オートファジー欠損で確認される肝肥大、肝機能障害が劇的に改善することを見出した。さらに、KEAP1の有無によるp62 bodyのダイナミクスをシミュレーション、試験管内、そして細胞内において検証し、KEAP1の存在によりp62 bodyの性質が変容することを明らかにした。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(4 results)
Research Products
(58 results)
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[Journal Article] The UFM1 system regulates ER-phagy through the ufmylation of CYB5R3.2022
Author(s)
Ishimura R, El-Gowily AH, Noshiro D, Komatsu-Hirota S, Ono Y, Shindo M, Hatta T, Abe M, Uemura T, Lee-Okada HC, Mohamed TM, Yokomizo T, Ueno T, Sakimura K, Natsume T, Sorimachi H, Inada T, Waguri S, Noda NN, Komatsu M.
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 13
Issue: 1
Pages: 7857-7857
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] A Description of Novel Variants and Review of Phenotypic Spectrum in UBA5-related Early Epileptic Encephalopathy2021
Author(s)
Briere LC, Walker MA, High FA, Rogers CA, Callahan C, Cooper C, Ishimura R, Ichimura Y, Caruso PA, Sharma N, Brokamp E, Koziura ME, Mohammad SS, Dale RC, Riley LG, Network UD, Phillips JA, Komatsu M, Sweetser DA.
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Journal Title
Cold Spring Harb Mol Case Stud.
Volume: mcs
Issue: 3
Pages: a005827-a005827
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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