Development of innovative drug candidates by target guided synthesis

• Project/Area Number: 21H04795
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Medium-sized Section 47:Pharmaceutical sciences and related fields
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 鈴木 孝禎 大阪大学, 産業科学研究所, 教授 (90372838)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山下 泰信 大阪大学, 産業科学研究所, 助教 (10873408) ; 高田 悠里 大阪大学, 産業科学研究所, 助教 (20902357) ; 伊藤 幸裕 大阪大学, 産業科学研究所, 准教授 (30636402)
• Project Period (FY): 2021-04-05 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥42,120,000 (Direct Cost: ¥32,400,000、Indirect Cost: ¥9,720,000); Fiscal Year 2023: ¥13,000,000 (Direct Cost: ¥10,000,000、Indirect Cost: ¥3,000,000); Fiscal Year 2022: ¥13,780,000 (Direct Cost: ¥10,600,000、Indirect Cost: ¥3,180,000); Fiscal Year 2021: ¥15,340,000 (Direct Cost: ¥11,800,000、Indirect Cost: ¥3,540,000)
• Keywords: 標的誘導型合成 / 医薬品 / 阻害薬 / in situクリックケミストリー / 創薬

Outline of Research at the Start

現在の創薬研究では、化合物ライブラリーのスクリーニングにより得られたリード化合物のアナログを広範に合成してそれらの活性を測定することにより構造の最適化を行う手法が主流となっている。しかし、この手法は、多大な時間と労力、費用を要することから、より効率的に医薬品候補化合物を創製する手法が望まれている。本研究では、標的タンパク質自身に阻害薬を合成させる手法である「標的誘導型合成」により、より簡便かつ迅速に、革新的医薬品候補化合物を創製する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、標的タンパク質自身に阻害薬を合成させる手法である「標的誘導型合成」により、より簡便かつ迅速に、医薬品候補化合物を見出すことを目的とする。具体的には、①標的酵素の触媒メカニズムに基づいた阻害薬の創製、②invitro in situクリックケミストリー、③in cell in situクリックケミストリー、を実行している。
①標的酵素の触媒メカニズムに基づいた阻害薬の創製：酵素触媒反応を利用した標的誘導型合成では、基質を模倣した化合物が酵素活性中心で触媒反応を施され、補酵素との共有結合形成や標的酵素自身の修飾を導き、酵素を阻害する。本研究では、触媒反応に基づいたリシン脱メチル化酵素阻害薬を創製する。令和５年度は、前年度までに得られたリシン脱メチル化酵素阻害薬の構造を抗がん剤を選択的にがん細胞に届けるドラッグデリバリー小分子に応用した。本分子は、正常細胞に作用することなく、がん細胞の増殖を抑制した。
②in vitro in situクリックケミストリー：本研究では、金属含有酵素阻害薬創製のための標的誘導型合成を用いてリシン脱メチル化酵素阻害薬の探索を行っている。令和５年度は、前年度までに見出した新規リシン脱メチル化酵素阻害薬の構造を基に、更なるin situクリックケミストリースクリーニングを行った結果、より高活性なリシン脱メチル化酵素阻害薬を見出した。
③in cell in situクリックケミストリー：本研究では、生体直交型かつ高収率で反応が進行するテトラジン-アルケン間の逆電子要請型Diels-Alder反応を利用して、in cell in situクリックケミストリーを行っている。令和５年度は、前年度までに見出したキメラ型阻害薬をさらに構造展開した結果、より高活性な化合物を見出した。

Research Progress Status

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] UT Health San Antonio, San Antonio(米国)
• [Int'l Joint Research] University of Navarra(スペイン)
• [Journal Article] A Structure–Activity Relationship Study of SNAIL1 Peptides as Inhibitors of Lysine-Specific Demethylase 1 (2024)
  • Author(s): Takada Yuri、Adachi Kyohei、Fujinaga Yuka、Yamashita Yasunobu、Itoh Yukihiro、Suzuki Takayoshi
  • Journal Title: Chemical and Pharmaceutical Bulletin Volume: 72 Issue: 2 Pages: 155-160
  • DOI: 10.1248/cpb.c23-00671
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • Year and Date: 2024-02-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification of a Histone Deacetylase 8 Inhibitor through Drug Screenings Based on Machine Learning (2024)
  • Author(s): Nurani Atika、Yamashita Yasunobu、Taki Yuuki、Takada Yuri、Itoh Yukihiro、Suzuki Takayoshi
  • Journal Title: Chemical and Pharmaceutical Bulletin Volume: 72 Issue: 2 Pages: 173-178
  • DOI: 10.1248/cpb.c23-00577
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • Year and Date: 2024-02-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Discrete prefrontal neuronal circuits determine repeated stress-induced behavioral phenotypes in male mice (2024)
  • Author(s): Li Haiyan、Kawatake-Kuno Ayako、Inaba Hiromichi、Miyake Yuka、Itoh Yukihiro、Ueki Takatoshi、Oishi Naoya、Murai Toshiya、Suzuki Takayoshi、Uchida Shusaku
  • Journal Title: Neuron Volume: 112 Issue: 5 Pages: 00934-0
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2023.12.004
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Structural optimization of a lysine demethylase 5 inhibitor for improvement of its cellular activity (2024)
  • Author(s): Terao Mitsuhiro、Yamashita Yasunobu、Takada Yuri、Itoh Yukihiro、Suzuki Takayoshi
  • Journal Title: Bioorganic & Medicinal Chemistry Volume: 98 Pages: 117579-117579
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2023.117579
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Design, synthesis, and biological evaluation of phenylcyclopropylamine-entinostat conjugates that selectively target cancer cells (2024)
  • Author(s): Ota Y, Itoh Y, Takada Y, Yamashita Y, Hu C, Horinaka M, Sowa Y, Masuda M, Sakai T, Suzuki T
  • Journal Title: Bioorg Med Chem Volume: 100 Pages: 117632-117632
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2024.117632
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of plant homeodomain finger protein 8 in P19 embryonic carcinoma cells revealed by genome editing and specific inhibitor (2024)
  • Author(s): Doi Shusuke、Suzuki Takayoshi、Soeda Shuhei、Miyata Naoki、Inazu Tetsuya
  • Journal Title: Biochemistry and Biophysics Reports Volume: 38 Pages: 101670-101670
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2024.101670
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Origin of the kinetic <scp>HDAC2</scp>‐selectivity of an <scp>HDAC</scp> inhibitor (2023)
  • Author(s): Mishima Hirokazu、Itoh Yukihiro、Kurohara Takashi、Suzuki Takayoshi、Asada Naoya、Kusakabe Ken‐ichi、Okamoto Yuko
  • Journal Title: Journal of Computational Chemistry Volume: 44 Issue: 18 Pages: 1604-1609
  • DOI: 10.1002/jcc.27111
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SIRT2 Inhibition Rescues Neurodegenerative Pathology but Increases Systemic Inflammation in a Transgenic Mouse Model of Alzheimer’s Disease (2023)
  • Author(s): Sola-Sevilla Noemi、Mesa-Lombardo Alberto、Aleixo Mikel、Exp?sito Sara、Diaz-Perdig?n Teresa、Azqueta Amaya、Zamani Farzad、Suzuki Takayoshi、Maioli Silvia、Eroli Francesca、Matton Anna、Ram?rez Maria J.、Solas Maite、Tordera Rosa M.、Mart?n Eduardo D.、Puerta Elena
  • Journal Title: Journal of Neuroimmune Pharmacology Volume: 18 Issue: 3 Pages: 529-550
  • DOI: 10.1007/s11481-023-10084-9
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Pharmacological inhibition of KDM1A/LSD1 enhances estrogen receptor beta-mediated tumor suppression in ovarian cancer (2023)
  • Author(s): Venkata Prabhakar Pitta、Jayamohan Sridharan、He Yi、Alejo Salvador、Johnson Jessica D.、Palacios Bridgitte E.、Pratap Uday P.、Chen Yihong、Liu Zexuan、Zou Yi、Lai Zhao、Suzuki Takayoshi、、Vadlamudi Ratna K.、Sareddy Gangadhara R.
  • Journal Title: Cancer Letters Volume: 575 Pages: 216383-216383
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2023.216383
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Discovery of selective histone deacetylase 1 and 2 inhibitors: screening of a focused library constructed by click chemistry, kinetic binding analysis, and biological evaluation (2023)
  • Author(s): Itoh Y, Zhan P, Tojo T, Jaikhan P, Ota Y, Suzuki M, Li Y, Hui Z, Moriyama Y, Takada Y, Yamashita Y, Oba M, Uchida S, Masuda M, Ito S, Sowa Y, Sakai T, Suzuki T
  • Journal Title: J Med Chem Volume: 66 Issue: 22 Pages: 15171-15188
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c01095
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Evolution of Slow-Binding Inhibitors Targeting Histone Deacetylase Isoforms (2023)
  • Author(s): Mukherjee Anirban、Zamani Farzad、Suzuki Takayoshi
  • Journal Title: Journal of Medicinal Chemistry Volume: 66 Issue: 17 Pages: 11672-11700
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c01160
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The discovery of 3,3-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline-1-carboxamides as AMPD2 inhibitors with a novel mechanism of action (2023)
  • Author(s): Kitao Yuki、Saito Tadataka、Watanabe Satoshi、Ohe Yasuhiro、Takahashi Koichi、Akaki Tatsuo、Adachi Tsuyoshi、Doi Satoki、Yamanaka Kenji、Murai Yasutaka、Oba Makoto、Suzuki Takayoshi
  • Journal Title: Bioorganic &amp; Medicinal Chemistry Letters Volume: 80 Pages: 129110-129110
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2022.129110
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lysine-specific histone demethylase 1A (KDM1A/LSD1) inhibition attenuates DNA double-strand break repair and augments the efficacy of temozolomide in glioblastoma (2023)
  • Author(s): Alejo Salvador、Suzuki Takayoshi、Sareddy Gangadhara R et al.
  • Journal Title: Neuro-Oncology Volume: 44 Issue: 7 Pages: 1249-1261
  • DOI: 10.1093/neuonc/noad018
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Catalytic asymmetric synthesis of (?)-arctigenin using a chiral Ir complex (2023)
  • Author(s): Jiang Rui、Zhou Da-Yang、Asano Kaori、Suzuki Takayoshi、Suzuki Takeyuki
  • Journal Title: Tetrahedron Volume: 133 Pages: 133287-133287
  • DOI: 10.1016/j.tet.2023.133287
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Novel HDAC1-Selective Inhibitor Attenuates Autoimmune Arthritis by Inhibiting Inflammatory Cytokine Production (2022)
  • Author(s): Wei Zhe, Naomi Hoshina, Yukihiro Itoh, Toshifumi Tojo, Takayoshi Suzuki, Koji Hase*, Daisuke Takahashi* (*equal correspondence)
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 45 Issue: 9 Pages: 1364-1372
  • DOI: 10.1248/bpb.b22-00321
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Year and Date: 2022-09-01
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Medicinal Chemistry Research on Targeting Epigenetic Complexes (2022)
  • Author(s): Yuri Takada, Yasunobu Yamashita, Yukihiro Itoh, Takayoshi Suzuki
  • Journal Title: Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan Volume: 80 Issue: 7 Pages: 664-675
  • DOI: 10.5059/yukigoseikyokaishi.80.664
  • ISSN: 0037-9980, 1883-6526
  • Year and Date: 2022-07-01
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Selective degradation of histone deacetylase 8 mediated by a proteolysis targeting chimera (PROTAC) (2022)
  • Author(s): Jiranan Chotitumnavee, Yasunobu Yamashita, Yukari Takahashi, Yuri Takada, Tetsuya Iida, Makoto Oba, Yukihiro Itoh, Takayoshi Suzuki
  • Journal Title: Chem. Commun. Volume: 58 Issue: 29 Pages: 5051-5056
  • DOI: 10.1039/d2cc00272h
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cancer-cell-selective targeting by arylcyclopropylamine-vorinostat conjugates (2022)
  • Author(s): Ota Y, Itoh Y, Kurohara T, Singh R, Elboray EE, Hu C, Zamani F, Mukherjee A, Takada Y, Yamashita Y, Morita M, Horinaka M, Sowa Y, Masuda M, Sakai T, Suzuki T
  • Journal Title: ACS Medicinal Chemistry Letters Volume: 13 Issue: 10 Pages: 1568-1573
  • DOI: 10.1021/acsmedchemlett.2c00126
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Novel histone modifications in microglia derived from a mouse model of chronic pain (2022)
  • Author(s): Zhang Ping、Guergues Jennifer、Alleyne Amy R.、Cirino Thomas J.、Nadeau Owen、Figueroa Ariana M.、Stacy Heather M.、Suzuki Takayoshi、McLaughlin Jay P.、Stevens Stanley M.、Liu Bin
  • Journal Title: PROTEOMICS Volume: - Issue: 9 Pages: 2100137-2100137
  • DOI: 10.1002/pmic.202100137
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Using α- and β-Epimerizations of cis-2,3-Bis(hydroxymethyl)-γ-butyrolactone for the Synthesis of Both Enantiomers of Enterolactone (2022)
  • Author(s): Jiang Rui、Ismiyarto、Abe Tsukasa、Zhou Da-Yang、Asano Kaori、Suzuki Takayoshi、Sasai Hiroaki、Suzuki Takeyuki
  • Journal Title: The Journal of Organic Chemistry Volume: - Issue: 8 Pages: 5051-5056
  • DOI: 10.1021/acs.joc.1c02801
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Recent progress on small molecules targeting epigenetic complexes (2022)
  • Author(s): Itoh Yukihiro、Takada Yuri、Yamashita Yasunobu、Suzuki Takayoshi
  • Journal Title: Current Opinion in Chemical Biology Volume: 67 Pages: 102130-102130
  • DOI: 10.1016/j.cbpa.2022.102130
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of Potent and Selective Inhibitors of Fat Mass Obesity-Associated Protein Using a Fragment-Merging Approach (2021)
  • Author(s): Prakash Muthuraj、Itoh Yukihiro、Fujiwara Yoshie、Takahashi Yukari、Takada Yuri、Mellini Paolo、Elboray Elghareeb E.、Terao Mitsuhiro、Yamashita Yasunobu、Yamamoto Chika、Yamaguchi Takao、Kotoku Masayuki、Kitao Yuki、Singh Ritesh、Roy Rohini、Obika Satoshi、Oba Makoto、Wang Dan Ohtan、Suzuki Takayoshi
  • Journal Title: Journal of Medicinal Chemistry Volume: 64 Issue: 21 Pages: 15810-15824
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01107
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Identification of Novel Histone Deacetylase 6‐Selective Inhibitors Bearing 3,3,3‐Trifluorolactic Amide (TFLAM) Motif as a Zinc Binding Group (2021)
  • Author(s): Kurohara Takashi、Tanaka Keita、Takahashi Daisuke、Ueda Satoshi、Yamashita Yasunobu、Takada Yuri、Takeshima Hirokazu、Yu Shengwang、Itoh Yukihiro、Hase Koji、Suzuki Takayoshi
  • Journal Title: ChemBioChem Volume: 22 Issue: 22 Pages: 3158-3163
  • DOI: 10.1002/cbic.202100255
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ca2+‐activated K+ channel KCa1.1 as a therapeutic target to overcome chemoresistance in three‐dimensional sarcoma spheroid models (2021)
  • Author(s): Ohya Susumu、Kajikuri Junko、Endo Kyoko、Kito Hiroaki、Elboray Elghareeb E.、Suzuki Takayoshi
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 112 Issue: 9 Pages: 3769-3783
  • DOI: 10.1111/cas.15046
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Synthetic RNA Modulators in Drug Discovery (2021)
  • Author(s): Zamani Farzad、Suzuki Takayoshi
  • Journal Title: Journal of Medicinal Chemistry Volume: 64 Issue: 11 Pages: 7110-7155
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00154
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Discovery of novel tetrahydrobenzo[b]thiophene-3-carbonitriles as histone deacetylase inhibitors (2021)
  • Author(s): Gediya P, Vyas V K, Carafa V, Sitwala N, Torre L D, Poziello A, Kurohara, T Suzuki T, Raghuraman V, Suthindhiran K, Ghosh D, Bhatia D, Altucci L, Manjunath D
  • Journal Title: Ghate Bioorg Chem Volume: 110 Pages: 104801-104819
  • DOI: 10.1016/j.bioorg.2021.104801
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] エピジェネティックタンパク質複合体を標的とする創薬化学研究 (2024)
  • Author(s): 鈴木 孝禎
  • Organizer: 星薬科大学学長主催セミナー
  • Invited
• [Presentation] Identification of Epigenetic Protein-Protein Interaction Inhibitors (2023)
  • Author(s): Takayoshi Suzuki
  • Organizer: AIMECS2023
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] エピジェネティクス複合体を標的とした創薬化学研究 (2023)
  • Author(s): 鈴木 孝禎
  • Organizer: 第23回日本蛋白質科学会年会
  • Invited
• [Presentation] 独自の有機化学に基づくエピジェネティクス創薬 (2023)
  • Author(s): 鈴木 孝禎
  • Organizer: 第72回構造生物応用研究会
  • Invited
• [Presentation] エピジェネティクス複合体を標的とする創薬化学研究 (2023)
  • Author(s): 鈴木 孝禎
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 創薬研究の最前線と量子ビームによる創薬の可能性 (2023)
  • Author(s): 鈴木 孝禎
  • Organizer: JST 未来社会創造事業 大規模プロジェクト型「レーザー駆動による量子ビーム加速器の開発と実証」－ 電子加速システムの開発 －2022 年度第 2 回シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] エピジェネティック阻害剤開発の現状と展望 (2023)
  • Author(s): 鈴木 孝禎
  • Organizer: 日本薬学会第143年会
  • Invited
• [Presentation] ヒストン修飾を制御する化合物の探索 (2022)
  • Author(s): 鈴木 孝禎
  • Organizer: 第49回日本毒性学会学術年会
  • Invited
• [Presentation] Chemical Control of Epigenetics~Discovery of Histone Lysine Demethylase Inhibitors~ (2022)
  • Author(s): Takayoshi Suzuki
  • Organizer: Lecture in Global Frontiers in Life Science A, Kyoto University
  • Invited
• [Presentation] 創薬 NF 検討会における人材育成活動と産学連携研究～解離遅延型阻害薬の新展開～ (2022)
  • Author(s): 鈴木 孝禎
  • Organizer: 第39回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • Invited
• [Presentation] エピジェネティクスを標的とする創薬・ケミカルバイオロジー研究 (2022)
  • Author(s): 鈴木 孝禎
  • Organizer: 第96回日本薬理学会年会
  • Invited
• [Presentation] Discovery of epigenetic enzyme inhibitors by target-guided synthesis (2022)
  • Author(s): Takayoshi Suzuki
  • Organizer: 日本薬学会第１４２年会
  • Invited
• [Presentation] RNA創薬を志向した金属錯体型RNA分解分子の開発 (2022)
  • Author(s): 花谷 優太朗、黒原 崇、山下 泰信、高田 悠里、伊藤 幸裕、鈴木 孝禎
  • Organizer: 日本薬学会第１４２年会
  • Invited
• [Presentation] エピジェネティクスを標的とした創薬化学研究 (2021)
  • Author(s): 鈴木 孝禎
  • Organizer: 千里ライフサイエンス振興財団 新適塾「未来創薬への誘い」第53回会合
  • Invited
• [Presentation] 中枢神経性疾患治療を目指したエピジェネティクス制御化合物の創製 (2021)
  • Author(s): 鈴木 孝禎
  • Organizer: 第64回日本神経化学会大会
  • Invited
• [Presentation] ヒストン修飾を制御する小分子化合物の探索 (2021)
  • Author(s): 鈴木 孝禎
  • Organizer: 第94回 日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] Identification of lysine demethylase inhibitors as candidate therapeutic agents (2021)
  • Author(s): Takayoshi Suzuki
  • Organizer: Pacifichem 2021
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Induced-fit 型 HDAC 酵素阻害薬の同定とそのアロステリック作用の解析 (2021)
  • Author(s): 伊藤幸裕、展鵬、東條敏史、鈴木美紀、李頴、内田周作、鈴木孝禎
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会 第15回年会
• [Presentation] エピジェネティクス関連酵素に対する分解誘導薬の創製 (2021)
  • Author(s): 伊藤幸裕、飯田哲也、Chotitumnavee Jiranan、高橋 ゆかり、山下泰信、黒原崇、三宅由花、大庭誠、鈴木孝禎
  • Organizer: 第15回バイオ関連化学シンポジウム
• [Book] 遺伝学の百科事典 (2022)
  • Author(s): 日本遺伝学会
  • Total Pages: 690
  • Publisher: 丸善出版
  • ISBN: 9784621306604
• [Remarks] 大阪大学産業科学研究所複合分子化学研究分野ホームページ
  • URL: https://www.sanken.osaka-u.ac.jp/labs/cmc/