難治性白血病の制御機構解明に基づく革新的治療法の開発
| Project/Area Number |
21H04805
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
|
| Allocation Type | Single-year Grants |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Medium-sized Section 50:Oncology and related fields
|
|---|
| Research Institution | The University of Tokyo |
|---|
Principal Investigator |
黒川 峰夫 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80312320)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-05 – 2024-03-31
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
|
| Budget Amount *help |
¥42,380,000 (Direct Cost: ¥32,600,000、Indirect Cost: ¥9,780,000)
Fiscal Year 2023: ¥12,480,000 (Direct Cost: ¥9,600,000、Indirect Cost: ¥2,880,000)
Fiscal Year 2022: ¥12,480,000 (Direct Cost: ¥9,600,000、Indirect Cost: ¥2,880,000)
Fiscal Year 2021: ¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
|
|---|
| Keywords | EVI1 / 難治性白血病 / マウスモデル / CCND1 / 急性骨髄性白血病 / 骨髄異形成症候群 / 白血病 / HMGA1 / 疾患モデルマウス / 治療抵抗性白血病 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
難治性白血病の治療開発では、遺伝子異常の同定に加え、エピジェネティクス、代謝、骨髄造血環境など、難治性病態を形成する異常の相互作用を適切なモデルを用いて明らかにし、治療標的化する必要がある。本研究は(1)最も難治性の白血病サブタイプであるEVI1高発現白血病の発症・難治化機構の解明と新規治療法の開発、(2) 骨髄異形成症候群から続発する白血病の難治性機序の解明、(3) エピジェネティクス異常を有する白血病特異的な治療標的の同定、 (4) 再発難治症例検体の単一細胞解析に基づく難治性機序の解明、を中心に、疾難治性白血病の病態解明と治療標的の探索を行い、難治性白血病の新規治療開発の基盤を確立する。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
研究実績の概要
難治性白血病であるEVI1高発現白血病モデルマウスにおけるCCND1およびIFN-γ経路の意義についてさらに解析を進めた。EVI1高発現白血病においてはCCND1の阻害により増殖が抑制されることを見出したが、この影響はin vitroよりもin vivoの方が顕著であった。CCND1の阻害によりEVI1高発現白血病細胞においてはケモカイン産生やインターフェロンへの反応に関わる遺伝子群およびPD-L1の発現低下が見られていた。CCND1阻害, インターフェロンガンマ受容体、およびその下流シグナル伝達のハブ分子STAT1の阻害を行ったEVI1高発現白血病マウスは、発症が遅延した。これらのマウスの脾臓の浸潤T細胞では疲弊マーカーが減少していた。これらの結果からCCND1-IFN-γ-STAT1軸がT細胞の疲弊を介してEVI高発現白血病の難治性病態に寄与していることが明らかになった。EVI1高発現白血病細胞においてはCCND1によって発現が促進されるケモカインがこの形質に関与していると考えて、治療標的となりうるケモカインの同定を試みた。EVI1高発現白血病細胞においてCCND1によって発現が亢進するケモカインのうち、固形腫瘍のデータでT細胞の遊走に関わるケモカインを遺伝学的に阻害し、EVI1白血病の発症動態を解析した。CCL2の阻害により、EVI1白血病の発症が抑制されていることを明らかにした。今後はIFN-γ、IFN-γ受容体、STAT1などの欠失マウスを用いて、EVI1高発現白血病をはじめとする難治性白血病における同様の腫瘍免疫の異常が広く急性骨髄性白血病の治療標的となるか検証を行う。本治療戦略が有効な白血病サブタイプの同定を行い、急性骨髄性白血病の新たな治療法の確立を目指す。
|
| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
|
Report
(4 results)
Research Products
(25 results)
-
-
-
-
-
-
[Journal Article] Dnmt3a R878C induces expansion of quiescent hematopoietic stem cell pool2022
Author(s)
Higo T, Suzuki Y, Sato M, Koya J, Mizuno H, Miyauchi M, Masamoto Y, Kataoka K, Sumitomo Y, Tsuruta-Kishino T, Sato T, Kurokawa M.
-
Journal Title
Experimental Hematology
Volume: -
Pages: 45-54
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
-
-
-
[Journal Article] Efficient production of human neutrophils from iPSCs that prevent murine lethal infection with immune cell recruitment.2021
Author(s)
Miyauchi M, Ito Y, Nakahara F, Hino T, Nakamura F, Iwasaki Y, Kawagoshi T, Koya J, Yoshimi A, Arai S, Kagoya Y, Kurokawa M
-
Journal Title
Blood
Volume: 138
Issue: 24
Pages: 2555-2569
DOI
Related Report
Peer Reviewed
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
