ヒト肝細胞キメラマウスモデルとヒト組織学的進展例材料を用いたNASHの研究
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21H04817
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Medium-sized Section 52:General internal medicine and related fields
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
茶山 一彰 広島大学, 医系科学研究科(医), 共同研究講座教授 (00211376)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
茶山 弘美 広島大学, 医系科学研究科(医), 准教授 (70572329)
三木 大樹 広島大学, 医系科学研究科(医), 講師 (10584592)
Hayes C.Nelson 広島大学, 医系科学研究科(医), 准教授 (50572327)
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| Project Period (FY) |
2021-04-05 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥42,510,000 (Direct Cost: ¥32,700,000、Indirect Cost: ¥9,810,000)
Fiscal Year 2023: ¥12,220,000 (Direct Cost: ¥9,400,000、Indirect Cost: ¥2,820,000)
Fiscal Year 2022: ¥12,220,000 (Direct Cost: ¥9,400,000、Indirect Cost: ¥2,820,000)
Fiscal Year 2021: ¥18,070,000 (Direct Cost: ¥13,900,000、Indirect Cost: ¥4,170,000)
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| Keywords | 脂肪肝 / ヒト肝細胞キメラマウス / NASH / モデル動物 / 肥満 |
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| Outline of Research at the Start |
非アルコール性脂肪性肝炎(Non Alcoholic Steato-Hepatitis; NASH)は肝細胞の脂肪化と炎症により繊維化が進展する。申請者はヒト肝細胞を移植したuPA/scidマウスに肝炎ウイルスを感染させるモデルを構築した (Tsuge, Hepatology 2005, Sainz, Nature Medicine 2012)。これにhigh fat dietを投与するとヒト肝細胞への脂肪沈着が認められ、進展に伴いヒトALTの上昇も認められた。この動物モデルを使用し、同一ドナーに由来する肝細胞の脂肪化した肝細胞としていない肝細胞のmulti-omix解析による解析を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は代謝関連脂肪性肝疾患（MAFLD）の1病型であり、肝硬変および肝細胞癌に進行する可能性のあること、罹患者が増加していることから世界的な問題となっている。しかしながら、その病因・病態は多彩であり、十分な病態解明には至っていない。一方、ヒト肝細胞キメラマウス（以下、キメラマウス）は生後間もなく肝不全を発症する高度の免疫不全マウス（cDNA-uPA+/+/SCID+/+マウス）にヒト肝細胞を移植したマウスであり、マウス肝臓が高度にヒト肝細胞に置換されている。同マウスのヒト肝細胞は、マウス成長ホルモン（GH）への反応性は乏しく、自然経過での肝臓の脂肪化が報告されている。本研究では、ヒト肝細胞キメラマウスにフルクトース含有高コレステロール食（GAN食）の給餌やヒト肝細胞キメラマウスにヒトGH（hGH）の投与を実施することで、マウス肝組織の脂肪化を制御し、マウス肝組織のマルチオミックス解析による病態解析を行った。12頭のキメラマウスを食餌の種類（GAN食もしくは通常食（CRF1食））及びhGH投与の有無により4群に群別し（各群3頭）、8週間の処置後にマウス肝組織を採取した。マウス肝組織よりヒト肝細胞を抽出し、トランスクリプトミクス、プロテオミクス、メタボロミクス分析を行った。mixOmics解析では、hGH投与に関連する遺伝子は IL2/STAT5、GAN食給餌に関連する遺伝子はコレステロール合成および脂肪酸代謝経路に強く関与していることが示された。一方、3次元オミックス座標を作成したところ、各群が独立してクラスター化され、さらに、MiBiOmics解析にてペリリピン-2（PLIN2）がco-inertia driverとして同定された。以上の結果を論文としてScientific Reportsに発表した。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(4 results)
Research Products
(3 results)
