Pathogenesis of pulmonary fibrosis with a novel animal model

Research Project

Project/Area Number	21H04819
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
Allocation Type	Single-year Grants
Section	一般
Review Section	Medium-sized Section 52:General internal medicine and related fields
Research Institution	The University of Tokushima
Principal Investigator	安友康二徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (30333511)
Project Period (FY)	2021-04-05 – 2025-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help	¥41,860,000 (Direct Cost: ¥32,200,000、Indirect Cost: ¥9,660,000) Fiscal Year 2024: ¥7,540,000 (Direct Cost: ¥5,800,000、Indirect Cost: ¥1,740,000) Fiscal Year 2023: ¥11,700,000 (Direct Cost: ¥9,000,000、Indirect Cost: ¥2,700,000) Fiscal Year 2022: ¥10,790,000 (Direct Cost: ¥8,300,000、Indirect Cost: ¥2,490,000) Fiscal Year 2021: ¥11,830,000 (Direct Cost: ¥9,100,000、Indirect Cost: ¥2,730,000)
Keywords	肺線維症
Outline of Research at the Start	慢性炎症性疾患は難治性で慢性の経過を辿ることから、その病態を解明し、疾患特異的な治療法を開発することは急務の課題である。特に組織の線維化を来す炎症性疾患は不可逆性の病変をもたらしうることから、その早期診断法および治療薬の開発が求められている。最近の研究から、家族性肺線維症の原因遺伝子としてSFTPA1変異を同定することに成功した。同じ変異を持つSftpa1-KIマウスを用いた研究により、肺線維症の発症に関わる鍵となる細胞あるいは分子を同定することを研究目的とする。本研究の成功は肺線維症に対する創薬標的を同定することに結びつくと期待できる。
Outline of Annual Research Achievements	最近の研究から、家族性肺線維症の原因遺伝子としてSFTPA1変異を同定することに成功した。さらに、同変異を持つSftpa1ノックイン(Sftpa1-KI)マウスを樹立したところ、Sftpa1-KIマウスは肺線維症を自然発症し、インフルエンザウイルス感染によって急性増悪することがわかり、Sftpa1-KIマウスは特発性肺線維症(IPF)の病態を模倣できる優れた動物モデルになり得ると考えられる。本研究では、Sftpa1-KIマウスを用いたシングルセルトランスクリプトーム解析を中心とした解析により、肺線維症の発症に関わる鍵となる細胞あるいは分子を同定している。そして、マウスの研究からえられた知見をヒトサンプルを用いて検証を試みている。特に、scRNA-seqによって得られた候補分子についての遺伝子改変マウスを作成した解析を昨年度に引き続き行い、そのマウスを用いた免疫学的解析および組織学的解析を行っている段階である。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason Sftap1-KIマウスの肺からCD45陽性および陰性の細胞を分離してRNA-seqおよびscRNA-seqを実施した。現在その検討から、Sftpa1-KIマウスにおいて特異的に発現変動する遺伝子群を抽出する事に成功している。その分子の機能的な研究を行っている段階であり、予定通りの進捗状況である。
Strategy for Future Research Activity	Sftpa1-KIマウスにおいて特異的な遺伝子発現について、その遺伝子産物がプロテインレベルでも発現変動しているかについて検証する。同時に、その遺伝子が肺線維症においてどのような役割を持つかについても検討するために、各遺伝子の欠損マウスを作成している。各遺伝子欠損マウスとSftpa1-KIマウスを交配することによって、その遺伝子機能について継続して検証する。