ミトコンドリアが制御する心組織恒常性維持機構解明と心疾患治療への応用
| Project/Area Number |
21H04825
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Medium-sized Section 53:Organ-based internal medicine and related fields
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
尾池 雄一 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (90312321)
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| Project Period (FY) |
2021-04-05 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥42,250,000 (Direct Cost: ¥32,500,000、Indirect Cost: ¥9,750,000)
Fiscal Year 2023: ¥13,000,000 (Direct Cost: ¥10,000,000、Indirect Cost: ¥3,000,000)
Fiscal Year 2022: ¥13,000,000 (Direct Cost: ¥10,000,000、Indirect Cost: ¥3,000,000)
Fiscal Year 2021: ¥16,250,000 (Direct Cost: ¥12,500,000、Indirect Cost: ¥3,750,000)
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| Keywords | ミトコンドリア / 心組織恒常性 |
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| Outline of Research at the Start |
ミトコンドリア機能は、ストレスに対して数・質・形態を適切に変化させるミトコンドリア恒常性（マイトスタシス）機構により制御されている。本研究では、心筋細胞のマイトスタシス制御に関わる遺伝子の遺伝子改変マウスを用いた各心病態モデル解析、オミックス解析、ミトコンドリア機能解析、およびエネルギー代謝解析から、十分に解明されていない心臓組織の応答・修復機構とその変容（病態発症）とマイトスタシス制御との連関および分子基盤を解明し、その制御戦略創出による応用開発を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
令和5年度では、加齢に伴う心筋細胞でのミトコンドリア量減少のメカニズムについて検討を行った。これまでの研究成果から、3ヶ月齢の若齢マウスに比べ、25ヶ月齢の高齢マウスの心臓組織では、ミトコンドリア量の減少が確認され、マイトスタシス制御の変容が示唆された。そこで、ミトコンドリア生合成について検討したところ、老化個体の心臓では、ミトコンドリア生合成因子であるTFAMの発現が低下しており、TFAMの発現誘導に関わる転写因子の発現も低下していることを見出した。前年度において、心保護作用を有するCarenの発現が、高齢マウスの心筋細胞で減少すること、全身でCarenを高発現する高齢Tgマウスでは、ミトコンドリア量の減少が抑制されることが明らかとなった。このCarenによる心保護作用の機序として、ミトコンドリア生合成促進と心機能低下につながるDNA損傷応答活性化の抑制が重要である。これまで、ミトコンドリア生合成促進とDNA損傷応答活性化抑制は別のメカニズムであると考えられた。しかし、本年度の解析から、Carenによってその発現が抑制されるDNA損傷応答活性化因子がミトコンドリア生合成を抑制していることを示唆する成果が得られた。実際、高齢マウスの心臓では、Carenの発現低下によりDNA損傷応答活性化因子の発現が増加しており、培養細胞を用いた解析では、当該因子のノックダウンによりTFAMの発現が増加することを見出した。以上より、加齢に伴いDNA損傷応答活性化因子の発現が増加することで、TFAMの発現が低下し、ミトコンドリア生合成低下によるマイトスタシスの変容が、心機能低下につながると考えられた。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(49 results)
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[Journal Article] Steep increase in the number of transthyretin-positive cardiac biopsy cases in Japan: evidence obtained by the nation-wide pathology consultation for the typing diagnosis of amyloidosis2023
Author(s)
Naiki H, Yamaguchi A, Sekijima Y, Ueda M, Ohashi K, Hatakeyama K, Ikeda Y, Hoshii Y, Shintani-Domoto Y, Miyagawa-Hayashino A, Tsujikawa H, Endo J, Arai T, Ando Y.
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Journal Title
Amyloid
Volume: 30
Issue: 1
Pages: 321-326
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Angiopoietin-like growth factor involved in leptin signaling in the hypothalamus.2021
Author(s)
Jang Y, Heo J, Lee M, Zhu J, Seo C, Go D, Yoon S, Date Y, Oike Y, Sohn J-W, Shong M, Kweon G
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Journal Title
International journal of molecular sciences
Volume: 22
Issue: 7
Pages: 3443-3443
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Patent(Industrial Property Rights)] 治療剤2021
Inventor(s)
尾池 雄一、佐藤 迪夫、門松 毅、宮田 敬士
Industrial Property Rights Holder
尾池 雄一、佐藤 迪夫、門松 毅、宮田 敬士
Industrial Property Rights Type
特許
Industrial Property Number
2021-086342
Filing Date
2021
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