シグナル感知エピゲノム酵素による世代を超えた環境適応機構の解明
| Project/Area Number |
21H04826
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
|
| Allocation Type | Single-year Grants |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Medium-sized Section 54:Internal medicine of the bio-information integration and related fields
|
|---|
| Research Institution | Tohoku University |
|---|
Principal Investigator |
酒井 寿郎 東北大学, 医学系研究科, 教授 (80323020)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
川村 猛 東京大学, アイソトープ総合センター, 准教授 (70306835)
米代 武司 東京大学, 先端科学技術研究センター, 准教授 (40724167)
松村 欣宏 東京大学, 先端科学技術研究センター, 准教授 (20375257)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-05 – 2024-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
|
| Budget Amount *help |
¥42,510,000 (Direct Cost: ¥32,700,000、Indirect Cost: ¥9,810,000)
Fiscal Year 2023: ¥12,220,000 (Direct Cost: ¥9,400,000、Indirect Cost: ¥2,820,000)
Fiscal Year 2022: ¥12,220,000 (Direct Cost: ¥9,400,000、Indirect Cost: ¥2,820,000)
Fiscal Year 2021: ¥18,070,000 (Direct Cost: ¥13,900,000、Indirect Cost: ¥4,170,000)
|
|---|
| Keywords | メタボリックシンドローム / エピゲノム / 生活習慣病 / 脂肪細胞 / 栄養環境 / 肥満 / 翻訳後修飾 / 適応熱産生 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
近年、中高年の生活習慣病のなりやすさが、母親の栄養状態を介して胎児の期間に記憶されているというDOHaD仮説が注目されているが分子機構は不明である。JMJD1Aはグルコース由来の代謝物α-ケトルグルタル酸によってエピゲノム酵素活性が制御される「栄養環境を感知するヒストン脱メチル化酵素」である。酵素活性を失活させたマウスは、子宮内発育遅延と低体重出生を呈し、その後肥満・サルコペニアを呈するというDOHaD 仮説に合致する表現型を呈した。本研究では、これらの表現型を生み出す細胞を特定し、栄養と代謝入力によるエピゲノム酵素による分子基盤を解明する。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
超高齢化社会を迎え、肥満を原因とする生活習慣病に加え、サルコペニアなどの加齢に伴う疾患が増えており、その対策は健康な寿命を延伸するために緊急な課題である。近年、中高年の生活習慣病のなりやすさ体質がすでに母親の栄養状態を介して胎児の期間に記憶されているというDevelopmental origins of health and disease（DOHaD）仮説が注目されているが分子機構の詳細は不明である。本研究では、「栄養環境を感知するヒストン脱メチル化酵素」JMJD1Aに着目し、世代を超えたエピゲノム制御機構を解明することを目的とする。本研究で得られる知見は、その分子基盤に基づく生活習慣病の予防・治療法を創出し、健康寿命の延伸による国民生活の質の向上に貢献する。
ヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aの点変異によって酵素活性だけ阻害したマウス（Jmjd1a-H1122Yマウス）を作製し、表現型の解析をおこなった。Jmjd1a-H1122Yマウスは、肥満を呈し、ベージュ脂肪細胞特異的遺伝子発現の低下、脂肪組織における血管増生と神経支配の不全が認められた。組織特異的JMJD1A欠損マウスの解析では、POMC神経におけるJMJD1A欠損による摂餌量増加、体重増加、脂肪重量増加、エネルギー消費低下を明らかにした。さらに、前駆脂肪細胞特異的JMJD1A欠損マウスは、体重増加、脂肪重量増加、エネルギー消費低下、糖代謝異常を呈することを明らかにした。Jmjd1a flox/floxマウスとCdh5-Cre-ERTマウスを交配することで、誘導性にJMJD1Aを血管内皮細胞特異的に欠損させるマウスの系を確立した。さらに、脂肪細胞分化の系において、細胞外のグルコース依存的なヒストン脱メチル化を介して、糖代謝を制御する栄養感知エピゲノム酵素としてJMJD1Aを見出した。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
概要で記載した項目（１）-（３）についての進捗は以下の通りであり、おおむね順調に進んでいる。
（１）環境を感知するエピゲノム酵素の活性阻害によって肥満・生活習慣病の表現型を生み出している細胞・組織の特定に向けて、POMC神経におけるJMJD1A欠損は、摂餌量増加、体重増加、脂肪重量増加、エネルギー消費低下を引き起こすことを明らかにした。また、前駆脂肪細胞におけるJMJD1A欠損は、体重増加、脂肪重量増加、エネルギー消費低下、糖代謝異常を引き起こすことを明らかにした。（２）表現型を生み出している時期（胎仔か生後か）の特定に向けて、誘導性にJMJD1Aを血管内皮細胞特異的に欠損させるマウスの系を確立した。（３）「環境を感知するエピゲノム酵素」による栄養と代謝入力による細胞の質の制御の解明にむけて、JMJD1A細胞外グルコースを感知する栄養感知エピゲノム酵素であることを明らかにした。
|
| Strategy for Future Research Activity |
前年度から継続して、以下の方策で研究を推進する。
（１）中枢特異的、脂肪組織特異的、および骨格筋特異的なJMJD1Aマウスの解析を続ける。環境を感知するエピゲノム酵素の活性阻害が、肥満・生活習慣病の表現型を生み出すメカニズムとして、cell autonomous（細胞自立的）に加え、cell-cell interaction（細胞間相互作用）の可能性を考慮して、エピゲノムの細胞間の連動性を明らかにする。（２）誘導性にJMJD1Aを血管内皮細胞特異的に欠損したマウスの解析を行い、JMJD1Aの血管内皮細胞での機能低下が、子宮内発育遅延や生後の肥満の原因か、胎仔と生後とでどちらの時期のJMJD1Aによって制御されうる血管機能がDOHaD仮説を説明しうるか解析する。（３）JMJD1Aの免疫沈降と質量分析を行い、低グルコース時に受けるJMJD1Aのリン酸化修飾とタンパク質複合体を解析する。
|
Report
(3 results)
Research Products
(37 results)
-
-
-
-
-
[Journal Article] Selective PPARα Modulator Pemafibrate and Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Tofogliflozin Combination Treatment Improved Histopathology in Experimental Mice Model of Non-Alcoholic Steatohepatitis2022
Author(s)
Murakami K, Sasaki Y, Asahiyama M, Yano W, Takizawa T, Kamiya W, Matsumura Y, Anai M, Osawa T, Fruchart JC, Fruchart-Najib J, Aburatani H, Sakai J, Kodama T, Tanaka T.
-
Journal Title
Cells
Volume: 11
Issue: 4
Pages: 720-720
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
-
[Journal Article] Metabolic flexibility via mitochondrial BCAA carrier SLC25A44 is required for optimal fever2021
Author(s)
Yoneshiro T, Kataoka N, Walejko JM, Ikeda K, Brown Z, Yoneshiro M, Crown SB, Osawa T, Sakai J, McGarrah RW, White PJ, Nakamura K, Kajimura S.
-
Journal Title
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
[Journal Article] Ubiquitination-dependent and -independent repression of target genes by SETDB1 reveal a context-dependent role for its methyltransferase activity during adipogenesis2021
Author(s)
Zhang J, Matsumura Y, Kano Y, Yoshida A, Kawamura T, Hirakawa H, Inagaki T, Tanaka T, Kimura H, Yanagi S, Fukami K, Doi T, Osborne TF, Kodama T, Aburatani H, Sakai J.
-
Journal Title
Genes Cells
Volume: 26
Issue: 7
Pages: 513-529
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
-
[Journal Article] ERAD components Derlin-1 and Derlin-2 are essential for postnatal brain development and motor function2021
Author(s)
Sugiyama T, Murao N, Kadowaki H, Takao K, Miyakawa T, Matsushita Y, Katagiri T, Futatsugi A, Shinmyo Y, Kawasaki H, Sakai J, Shiomi K, Nakazato M, Takeda K, Mikoshiba K, Ploegh HL, Ichijo H, Nishitoh H
-
Journal Title
iScience
Volume: 24
Issue: 7
Pages: 102758-102758
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
[Journal Article] Spatiotemporal dynamics of SETD5-containing NCoR-HDAC3 complex determines enhancer activation for adipogenesis.2021
Author(s)
Matsumura Y, Ito R, Yajima Y, Yamaguchi R, Tanaka T, Kawamura T, Magoori K, Abe Y, Uchida A, Yoneshiro T, Hirakawa H, Zhang J, Arai M, Yang C, Yang G, Takahashi H, Fujihashi H, Nakaki R, Yamamoto S, Ota S, Tsutsumi S, Inoue S, Kimura H, Wada Y, Kodama T, Inagaki T, Osborne TF, Aburatani H, Node K, Sakai J.
-
Journal Title
Nature Commun
Volume: 12
Pages: 7045-7045
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
-
-
-
-
-
[Presentation] SETD5-NCoR-HDAC3 複合体の時空間ダイナミクスは脂肪細胞分化のエンハンサー活性化を制御する2022
Author(s)
松村欣宏, 伊藤亮, 矢島あゆむ, 山口 玲, 田中十志也, 川村猛, 馬郡健太, 内田あおい, 米代武司, 張吉, 楊超然, 高橋宙大, 稲垣毅, 油谷浩幸, 野出孝一, 酒井寿郎
Organizer
第95回日本内分泌学会
Related Report
-
-
-
-
-
[Presentation] 脂肪細胞のエンハンサーを制御するヒストンアセチル化・脱アセチル化2022
Author(s)
松村欣宏, 伊藤亮, 矢島あゆむ, 山口玲, 田中十志也, 川村猛, 馬郡健太, 内田あおい, 米代武司, 張吉, 楊超然, 高橋宙大, 稲垣毅, 油谷浩幸, 野出孝一, 酒井寿郎
Organizer
第95回日本生化学会大会
Related Report
-
-
[Presentation] 脂肪細胞分化におけるグルコース感知センサーであるヒストン脱メチル化酵素KDM3Aの解析2022
Author(s)
張吉, 松村欣宏, Ariyanto Eko Fuji, 楊超然, 高橋宙大, 伊藤亮, 米代武司, 曽我朋義, 幡野敦, 松本雅紀, 酒井寿郎
Organizer
第95回日本生化学会大会
Related Report
-
-
-
-
-
[Presentation] ヒト褐色脂肪組織と妊娠前の親の寒冷曝露：FDG-PETとNIR-TRSでの評価2022
Author(s)
米代武司, 松下真美, 布施沙由理, 黒岩美幸, 黒澤裕子, 山本恭子, 飯田誠, 隈健一, 中村尚, 浜岡隆文, 酒井寿郎, 斉藤昌之
Organizer
第43回日本肥満学会 / 第40回日本肥満症治療学会学術集会
Related Report
-
-
-
-
-
-
-
-
