| Project/Area Number |
21H04833
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Medium-sized Section 55:Surgery of the organs maintaining homeostasis and related fields
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| Research Institution | Showa University (2024)
Wakayama Medical University (2021-2023) |
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Principal Investigator |
Yamaue Hiroki 昭和大学, その他部局等, 特任教授 (20191190)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
川井 学 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (40398459)
岡田 健一 東海大学, 医学部, 教授 (50407988)
勝田 将裕 和歌山県立医科大学, 医学部, 非常勤講師 (50464673)
尾島 敏康 和歌山県立医科大学, 医学部, 博士研究員 (60448785)
廣野 誠子 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60468288)
宮澤 基樹 和歌山県立医科大学, 医学部, 博士研究員 (90549734)
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| Project Period (FY) |
2021-04-05 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥42,120,000 (Direct Cost: ¥32,400,000、Indirect Cost: ¥9,720,000)
Fiscal Year 2024: ¥8,970,000 (Direct Cost: ¥6,900,000、Indirect Cost: ¥2,070,000)
Fiscal Year 2023: ¥9,880,000 (Direct Cost: ¥7,600,000、Indirect Cost: ¥2,280,000)
Fiscal Year 2022: ¥8,580,000 (Direct Cost: ¥6,600,000、Indirect Cost: ¥1,980,000)
Fiscal Year 2021: ¥14,690,000 (Direct Cost: ¥11,300,000、Indirect Cost: ¥3,390,000)
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| Keywords | 膵癌 / 免疫療法 / Neoantigen / iPS / 樹状細胞 / 免疫チェックポイント阻害剤 / オルガノイド / 術前化学療法 / がんワクチン / iPS細胞 / ネオアンチゲン / ペプチド / CTOS |
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| Outline of Research at the Start |
がんワクチン治療効果の乏しい膵癌に対して，免疫応答亢進のアクセル作用にブレーキの解除を付加したがんワクチン療法を構築する．具体的には膵癌患者よりiPS細胞を誘導し，樹状細胞へと分化させ，免疫原性の高いneoantigen遺伝子を導入する．さらにこのワクチンシステムにPD-1/PD-L1遺伝子改変を付加することで，腫瘍微小環境での免疫寛容を消失させる．また，実際のワクチン効果は膵癌細胞をのみならず，Organ-on-a-chipによる微細加工チップを用いて精緻に解析することで，殺腫瘍効果を可視化する．本研究は膵癌ワクチン療法の治療限界を打破する画期的なワクチンシステムを構築することを目的とする．
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| Outline of Final Research Achievements |
The aim of this project is to establish the newely developed stratery for break-through of immunological tolerance in pancreatic cancer, that is most tolerable tumor from immunotherapy, as follows; First, 3D-organoid tissues were established from surgical resected pancreatic tissues and find the neoantigens in each patient. The mRNA of neoantigen was transduced into the iPS-derived DC; acceleration of immune reaction.
Second, the level of PD-1 in iPS derived dendritic cells (DC) was modified by micro-RNA and inhibited the interaction of PD-1/PD-L1 axis; reverse of inhibited immunity. Then, the cross-talk of iPS-DC and cytotoxic T cells was fully analysed by organ-on-a chip, and by these methods develops the new therapeutic strategy for pancreatic cancer patients, that means the conversion from cold tumor to hot tumor.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
膵癌は腫瘍浸潤リンパ球がきわめて少なく免疫学的に"cold tumor"であるため、免疫チェックポイント阻害剤の効果は期待できない。また、ペプチドワクチン療法の効果も限定的である。iPS由来樹状細胞DCに着目し、膵癌における免疫学的寛容機構をブレイクスルーするために、Neoantigenによるアクセル亢進とPD-1/PD-L1遺伝子改変によるブレーキ解除の2方向性からiPS-DC療法を新規に考案することができ、樹状細胞ワクチンおよびPD-1抗体・PD-L1抗体の治療限界である免疫学的寛容を確実にブレイクする国際的にも画期的で独創的な免疫療法の開発に寄与することができた。
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