ヒト胎盤形成のエピゲノム制御と母体－胎盤間分子シグナルコミュニケーションの理解

• Project/Area Number: 21H04834
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Medium-sized Section 56:Surgery related to the biological and sensory functions and related fields
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 有馬 隆博 東北大学, 医学系研究科, 名誉教授 (80253532)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 柴田 峻 東北大学, 医学系研究科, 助教 (40885670) ; 小林 枝里 東北大学, 医学系研究科, 助教 (70634971) ; 小林 記緒 東北大学, 医学系研究科, 助教 (10803885)
• Project Period (FY): 2021-04-05 – 2025-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥41,990,000 (Direct Cost: ¥32,300,000、Indirect Cost: ¥9,690,000); Fiscal Year 2023: ¥9,750,000 (Direct Cost: ¥7,500,000、Indirect Cost: ¥2,250,000); Fiscal Year 2022: ¥10,530,000 (Direct Cost: ¥8,100,000、Indirect Cost: ¥2,430,000); Fiscal Year 2021: ¥13,520,000 (Direct Cost: ¥10,400,000、Indirect Cost: ¥3,120,000)
• Keywords: ヒト胎盤 / 胎盤幹細胞 / オルガノイド / 妊娠高血圧症候群 / 母体-胎児間相互作用 / 母体ー胎児間相互作用

Outline of Research at the Start

本研究では、ヒト胎盤幹（TS）細胞と母体細胞を共培養し、子宮内環境を高度に模倣した世界初の三次元オルガノイドモデルを作製し、母体－胎盤間のシグナル相互作用について学術的な理解を深める。また、妊娠高血圧症候群（HDP）を対象とした疾患TSオルガノイドを作製し、多階層オミックスと細胞特性の解析により、エピゲノム変異と母体とのシグナル分子機構について検討する。その際、少数細胞のエピゲノム解析を可能にする高精度、高感度の技術を応用する。さらに、多数例の蓄積したHDP疾患エピゲノムデータを、機械学習・数理モデリングに適用することで、疾患予測モデルを構築し、診断や予防に役立てる。

Outline of Annual Research Achievements

近年の晩婚化と出産年齢の高齢化により、胎盤のエピゲノムに異常を呈す妊娠高血圧症候群（HDP）の発症頻度が、年々増加傾向を示している。本研究では、胎盤のエピゲノムの異常が、いかなる分子機構を介して、疾患発症に関与するのかを明らかにすることを目的としている。そのため、正常なヒト胎盤およびHDP由来胎盤オルガノイドモデルを作製した後、子宮内膜細胞と共培養し、モデル内のエピゲノム制御機構について比較し、母体と胎盤間のシグナル伝達経路の違いについて明らかにする。具体的には、1）ヒト胚盤胞様構造物（ブラストイド）と子宮内膜細胞を共培養し、母体内で胎盤発生と分化を高度に模倣する三次元モデルを作製し、母体－胎盤間の分子ネットワークを包括的に理解すること 2）エピゲノム異常を示すHDPの病態を再現するモデルを作製し、エピゲノム変異を明らかにすることである。本年度（3年目）は、胚モデル（ブラストイド）と子宮内膜オルガノイド（内膜上皮と間質、血管網を付加）モデルを共培養し、ヒト胚着床オルガノイドモデルの創出に成功し、論文発表した（Shibata et al. Science Advances. 2024）。また、分娩後のHDP由来の胎盤より、未分化な細胞性栄養膜細胞を純化精製し、その細胞を用いて疾患由来TS細胞株を樹立した（10例）。その際、妊娠満期の栄養膜細胞からTS細胞を樹立するためには、転写因子SALL4が必要であることを明らかにした。また、樹立したTS細胞は、高頻度にKIP2領域のLOHを認めたため、ShRNA（KIP2）を遺伝子導入し、LOHを回避することを示した。さらに、HDP由来TS細胞では、VEGFやPGF（胎盤成長因子）の血管新生因子が減少し、そのレセプターである遊離型ソフブルFLT1（sFLT1）が増加することを示した。加えて、子宮内膜への浸潤能が低いことが示唆された（投稿準備中）。

Research Progress Status

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Trophoblast stem cell-based organoid models of the human placental barrier (2024)
  • Author(s): Hori Takeshi、Okae Hiroaki、Shibata Shun、Kobayashi Norio、Kobayashi Eri H.、Oike Akira、Sekiya Asato、Arima Takahiro、Kaji Hirokazu
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 15 Issue: 1 Pages: 1-1
  • DOI: 10.1038/s41467-024-45279-y
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Modeling embryo-endometrial interface recapitulating human embryo implantation (2024)
  • Author(s): Shibata Shun、Endo Shun、Nagai Luis A. E.、H. Kobayashi Eri、Oike Akira、Kobayashi Norio、Kitamura Akane、Hori Takeshi、Nashimoto Yuji、Nakato Ryuichiro、Hamada Hirotaka、Kaji Hirokazu、Kikutake Chie、Suyama Mikita、Saito Masatoshi、Yaegashi Nobuo、Okae Hiroaki、Arima Takahiro
  • Journal Title: Science Advances Volume: 10 Issue: 8
  • DOI: 10.1126/sciadv.adi4819
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] CRISPR screening in human trophoblast stem cells reveals both shared and distinct aspects of human and mouse placental development (2023)
  • Author(s): Takanori Shimizu*, Akira Oike*, Eri H. Kobayashi*, Asato Sekiya, Norio Kobayashi, Shun Shibata, Hirotaka Hamada, Masatoshi Saito, Nobuo Yaegashi, Mikita Suyama, Takahiro Arima, and Hiroaki Okae. *T.S., A.O., and E.H.K. contributed equally to this work.
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 120 Issue: 51
  • DOI: 10.1073/pnas.2311372120
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Extravillous trophoblast cell lineage development is associated with active remodeling of the chromatin landscape (2023)
  • Author(s): Varberg Kaela M.、Dominguez Esteban M.、Koseva Boryana、Varberg Joseph M.、McNally Ross P.、Moreno-Irusta Ayelen、Wesley Emily R.、Iqbal Khursheed、Cheung Warren A.、Schwendinger-Schreck Carl、Smail Craig、Okae Hiroaki、Arima Takahiro、Lydic Michael、Holoch Kristin、Marsh Courtney、Soares Michael J.、Grundberg Elin
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 14 Issue: 1 Pages: 4826-4826
  • DOI: 10.1038/s41467-023-40424-5
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Regulation of human trophoblast gene expression by endogenous retroviruses (2023)
  • Author(s): Frost Jennifer M.、Amante Samuele M.、Okae Hiroaki、Jones Eleri M.、Ashley Brogan、Lewis Rohan M.、Cleal Jane K.、Caley Matthew P.、Arima Takahiro、Maffucci Tania、Branco Miguel R.
  • Journal Title: Nature Structural & Molecular Biology Volume: - Issue: 4 Pages: 527-538
  • DOI: 10.1038/s41594-023-00960-6
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] CITED2 is a conserved regulator of the uterine-placental interface. (2023)
  • Author(s): Kuna Marija、Dhakal Pramod、Iqbal Khursheed、Dominguez Esteban M.、Kent Lindsey N.、Muto Masanaga、Moreno-Irusta Ayelen、Kozai Keisuke、Varberg Kaela M.、Okae Hiroaki、Arima Takahiro、Sucov Henry M.、Soares Michael J.
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 120 Issue: 3 Pages: 120-123
  • DOI: 10.1073/pnas.2213622120
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The microRNA cluster C19MC confers differentiation potential into trophoblast lineages upon human pluripotent stem cells (2022)
  • Author(s): Kobayashi Norio、Okae Hiroaki、Hiura Hitoshi、Kubota Naoto、Kobayashi Eri H.、Shibata Shun、Oike Akira、Hori Takeshi、Kikutake Chie、Hamada Hirotaka、Kaji Hirokazu、Suyama Mikita、Bortolin-Cavaill? Marie-Line、Cavaill? J?r?me、Arima Takahiro
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 13 Issue: 1 Pages: 3071-3071
  • DOI: 10.1038/s41467-022-30775-w
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Highly rigid H3.1/H3.2-H3K9me3 domains set a barrier for cell fate reprogramming in trophoblast stem cells (2022)
  • Author(s): Hada M, Miura H, Tanigawa A, Matoba S, Inoue K, Ogonuki N, Hirose M, Watanabe N, Nakato R, Fujiki K, Hasegawa A, Sakashita A, Okae H, Miura K, Shikata D, Arima T, Shirahige K, Hiratani I, Ogura A.
  • Journal Title: Genes Dev Volume: 36 Issue: 1-2 Pages: 84-102
  • DOI: 10.1101/gad.348782.121
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The multifaceted role of GCM1 during trophoblast differentiation in the human placenta (2022)
  • Author(s): Jeyarajah Mariyan J.、Jaju Bhattad Gargi、Kelly Rachel D.、Baines Kelly J.、Jaremek Adam、Yang Fei-Hung P.、Okae Hiroaki、Arima Takahiro、Dumeaux Vanessa、Renaud Stephen J.
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 119 Issue: 49
  • DOI: 10.1073/pnas.2203071119
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Intersection of regulatory pathways controlling hemostasis and hemochorial placentation (2021)
  • Author(s): Muto Masanaga、Chakraborty Damayanti、Varberg Kaela M.、Moreno-Irusta Ayelen、Iqbal Khursheed、Scott Regan L.、McNally Ross P.、Choudhury Ruhul H.、Aplin John D.、Okae Hiroaki、Arima Takahiro、Matsumoto Shoma、Ema Masatsugu、Mast Alan E.、Grundberg Elin、Soares Michael J.
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 118 Issue: 50
  • DOI: 10.1073/pnas.2111267118
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] ASCL2 reciprocally controls key trophoblast lineage decisions during hemochorial placenta development (2021)
  • Author(s): Varberg Kaela M.、Iqbal Khursheed、Muto Masanaga、Simon Mikaela E.、Scott Regan L.、Kozai Keisuke、Choudhury Ruhul H.、Aplin John D.、Biswell Rebecca、Gibson Margaret、Okae Hiroaki、Arima Takahiro、Vivian Jay L.、Grundberg Elin、Soares Michael J.
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 118 Issue: 10
  • DOI: 10.1073/pnas.2016517118
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Epi-mutations for spermatogenic defects by maternal exposure to di(2-ethylhexyl) phthalate (2021)
  • Author(s): Tando Y, Hiura H, Takehara A, Ito-Matsuoka Y, Arima T, Matsui Y.
  • Journal Title: Elife . Volume: 28
  • DOI: 10.7554/elife.70322
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Modeling Embryo Endometrial Interface Recapitulating Human Embryo Implantation (2023)
  • Author(s): Shun Shibata, Luis A. E. Nagai, Akira Oike, Eri H. Kobayashi, Norio Kobayashi, Ryuichiro Nakato, Mikita Suyama, Hiroaki Okae, Takahiro Arima
  • Organizer: IHEC Annual Meeting 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ヒト胎盤発生過程におけるエピジェネティクス制御と疾患との関連－ヒトTS細胞を用いた基礎的な研究－ (2023)
  • Author(s): 有馬 隆博
  • Organizer: 第43回日本妊娠高血圧学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 胎児-母体アセンブロイドを用いたin vitroにおけるヒト胚着床現象の再現 (2023)
  • Author(s): 柴田 峻, 遠藤俊, 大池輝, 小林枝里, Luis Augusto Eijy Nagai, 中戸隆一郎, 岡江寛明, 有馬隆博
  • Organizer: 第41回日本受精着床学会総会・学術講演会
• [Presentation] ヒト胎盤幹細胞におけるエピジェネティクス制御と着床オルガノイドモデルの創出 (2023)
  • Author(s): 有馬 隆博
  • Organizer: 第31回日本胎盤学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] ヒト胎盤発生過程におけるエピジェネティクス制御 (2022)
  • Author(s): 有馬隆博
  • Organizer: 第25回小児分子内分泌研究会
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] マルチオミックス解析による妊娠高血圧症候群の胎盤特性 (2022)
  • Author(s): 遠藤俊, 柴田峻, 大池輝, 小林枝里, 岡江寛明, 有馬隆博
  • Organizer: 第30回日本胎盤学会学術集会
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Critical role of genomic imprinting in human placental development (2022)
  • Author(s): Okae H, Arima T
  • Organizer: The International Symposium "Totipotency and Germ Cell Development"
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Activation of the miRNA cluster C19MC confers differentiation potential into trophoblast lineages upon human pluripotent stem cells (2022)
  • Author(s): Kobayashi N, Okae H, Kaji H, Suyama M, Arima T
  • Organizer: IHEC2022
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] ヒト胚着床モデル-母胎アセンブロイド-の開発 (2021)
  • Author(s): 柴田峻、岡江寛明、有馬隆博
  • Organizer: ART FORUM’21 生殖の分子機構への新たなアプローチ
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 生殖医学研究の最前線 進歩し続ける基礎研究 (2021)
  • Author(s): 岡江寛明、有馬隆博.
  • Organizer: 66th生殖医学会学術講演会・総会：シンポジウム
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Book] 産婦人科の実際 (2023)
  • Author(s): 柴田 峻, 小林 枝里, 有馬 隆博
  • Total Pages: 870
  • Publisher: 金原出版(株)
• [Book] 臨床婦人科産科 (2022)
  • Author(s): 濱田裕貴, 宮内尚子, 有馬隆博.
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 医学書院
• [Book] 生殖補助医療の必須知識とラボテクニック (2022)
  • Author(s): 服部裕充, 有馬隆博
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 中外医学社
• [Book] 生殖補助医療とエピゲノム疾患 (2021)
  • Author(s): 樋浦仁、服部裕充、有馬隆博
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 株式会社メディカルドゥ
• [Book] ヒト胎盤発生と幹細胞 (2021)
  • Author(s): 柴田峻、岡江寛明、有馬隆博
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 医学書院(金原出版）
• [Book] ヒト初期発生におけるエピジェネティクス (2021)
  • Author(s): 岡江寛明、有馬隆博
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 羊土社
• [Book] トロホブラスト幹細胞と展開 (2021)
  • Author(s): 小林枝里、岡江寛明、有馬隆博
  • Total Pages: 6
  • Publisher: メディカルレビュー社
• [Book] ヒトTS細胞を用いた胎盤疾患モデルの構築 (2021)
  • Author(s): 大池 輝, 小林 枝里, 小林 記緒, 柴田 峻, 岡江 寛明, 北村 茜, 宮内 尚子, 有馬 隆博
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 北隆館／ニューサイエンス社