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最新分子生物学的アプローチによる放射線感受性メカニズムの解明

Research Project

Project/Area Number 21H04844
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Medium-sized Section 58:Society medicine, nursing, and related fields
Research InstitutionHirosaki University

Principal Investigator

千葉 満  弘前大学, 保健学研究科, 准教授 (20583735)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 門前 暁  弘前大学, 保健学研究科, 准教授 (20514136)
松本 佳菜  弘前大学, 保健学研究科, 助手 (00995631)
米山 美穂子  弘前大学, 医学研究科, 客員研究員 (50791696)
Project Period (FY) 2021-04-05 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help
¥34,190,000 (Direct Cost: ¥26,300,000、Indirect Cost: ¥7,890,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
Fiscal Year 2023: ¥8,190,000 (Direct Cost: ¥6,300,000、Indirect Cost: ¥1,890,000)
Fiscal Year 2022: ¥8,450,000 (Direct Cost: ¥6,500,000、Indirect Cost: ¥1,950,000)
Fiscal Year 2021: ¥11,960,000 (Direct Cost: ¥9,200,000、Indirect Cost: ¥2,760,000)
Keywords放射線感受性 / 放射線抵抗性 / マイクロアレイ / A549 / ラジオロミクス解析 / バイオインフォマティクス / データベース / DNA修復 / ゲノム編集 / CRISPR/Cas9 / 放射線耐性 / HL60 / miRNA / ラジオロミクス / エクソソーム / バイスタンダー効果 / HL-60 / mRNA / 遺伝子発現
Outline of Research at the Start

放射線の人体への影響には個体差があることが知られており,不慮の被ばく事故の際に個人がどの程度急性放射線障害や発がんのリスクにさらされるか判別することは容易ではない。我々は被ばくした際に血液中で増加するリボ核酸を世界に先駆けて発見し,その増加量は被ばく線量や臓器感受性に相関することを明らかにした。しかし放射線感受性に個体差が生じるメカニズムはそれだけで十分説明ができず,新たな放射線感受性関連因子を探索することが求められる。本研究により放射線感受性に個体差が生じるメカニズムが明らかになれば,不慮の被ばく事故での最適な治療アプローチの選択が可能になり,放射線を用いた個別化医療への応用にもつながる。

Outline of Annual Research Achievements

①放射線抵抗性肺癌細胞株(A549-RR)の樹立:肺癌の放射線抵抗性細胞にどのような特徴があるか調べるために、放射線治療スケジュールを参考にヒト肺癌細胞株(A549)へ2 GyのX線を週5回照射し、トータル60 Gy照射して増殖してきた生存細胞をA549-RRとした。
②A549-RR細胞株の特徴:A549-RR細胞の放射線抵抗性と特徴を調べるために、X線照射によるColony Formation Assay、細胞サイズ測定、細胞周期解析、アポトーシス解析を行った。その結果、A549-RR細胞はA549細胞に比べて、有意なコロニー形成能の維持、細胞サイズの小型化、G2/M phase細胞割合の増加、アポトーシスの抑制を示した。これらの結果から本研究で樹立したA549-RR細胞には放射線への抵抗性を有することが示唆された。
③A549-RR細胞株の遺伝子発現解析:A549細胞と放射線抵抗性A549-RRにおいてどのような遺伝子発現変化が生じているか調べるために、マイクロアレイ解析を行った。発現変化のある遺伝子がどのパスウェイに関連するか推定するために、関連機能の予測を行った。発現変動した遺伝子が関わるパスウェイを予測したところ、ミスマッチ修復、アポトーシス、細胞周期チェックポイントなどのパスウェイへの関連が示唆された。同時に放射線抵抗性A549-RR細胞株へ放射線照射後における遺伝子発現応答性の解析も進めており、特にDNA修復関連遺伝子発現の上昇が顕著であった。現在、新規放射線抵抗性関連遺伝子の改変細胞の樹立を進めている。
④A549-RR細胞株から分泌される細胞外小胞の解析:放射線抵抗性を獲得したA549-RR細胞株からどのような成分が分泌され、周辺細胞へ影響を与えるか調べるために、細胞外小胞に着目し、miRNAをはじめとした細胞外小胞内成分の分析を現在行っている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

○放射線抵抗肺癌細胞株A549-RRの作製(達成度100%)
肺癌細胞株A549に週5日1回2 GyのX線(1.0 Gy/min)を照射し、トータル60 Gy照射して生存したA549細胞を放射線抵抗性肺癌細胞株(A549-RR)とした。樹立したA549-RRの特徴を調べたところ、放射線抵抗性を示す結果が得られた。
○放射線抵抗肺癌細胞株A549-RRにおける遺伝子発現変化と遺伝子改変細胞の作成(達成度100%)
A549とA549-RRにどのような遺伝子発現変化が生じ、また放射線応答性にどのような遺伝子発現の違いが生じるか、マイクロアレイ解析を行い、放射線抵抗性に強く関連する既知遺伝子や新規遺伝子を同定した。現在これらの遺伝子の改変細胞の作製をおこなっており、放射線抵抗性に関連する遺伝子であるか明らかにする。また、放射線抵抗性獲得が周辺細胞へ影響を与えることが知られており、現在細胞外小胞エクソソームの分析も進めている。

Strategy for Future Research Activity

2024年度はこれまでの課題を引き続き遂行するとともに、以下の課題を検討する。
①放射線抵抗性関連遺伝子を改変した細胞株において、放射線照射により放射線感受性にどのような影響を与えるか明らかにする。
②放射線抵抗性細胞株や放射線抵抗性関連遺伝子の改変細胞が周辺微小環境にどのような影響を与えるか明らかにする。
上記の解析を進め、得られた研究成果を学会発表や論文として報告する。

Report

(4 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Annual Research Report
  • 2021 Comments on the Screening Results   Annual Research Report
  • Research Products

    (15 results)

All 2024 2023 2022 2021

All Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 4 results) Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results)

  • [Journal Article] Extracellular miRNAs in the serum and feces of mice exposed to high?dose radiation2024

    • Author(s)
      Chiba Mitsuru、Uehara Haruka、Kuwata Haruka、Niiyama Ikumi
    • Journal Title

      Biomedical Reports

      Volume: 20 Issue: 3 Pages: 55-55

    • DOI

      10.3892/br.2024.1744

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Multiomics and artificial intelligence enabled peripheral blood-based prediction of amnestic mild cognitive impairment2023

    • Author(s)
      Tatara Y, Yamazaki H, Katsuoka F, Chiba M, Saigusa D, Kasai S, Nakamura T, Inoue J, Aoki Y, Shoji M, Motoike I, Tamada Y, Hashizume K, Shoji M, Kinoshita K, Murashita K, Nakaji S, Yamamoto M, Itoh K.
    • Journal Title

      Current Research in Translational Medicine.

      Volume: 71 Issue: 1 Pages: 103367-103367

    • DOI

      10.1016/j.retram.2022.103367

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Hepatic gene expression and functional changes associated with nonalcoholic steatohepatitis2022

    • Author(s)
      Matsumoto Kana、Kato Yumiko、Hayashi Momone、Miura Risa、Monzen Satoru、Chiba Mitsuru
    • Journal Title

      Molecular Medicine Reports

      Volume: 26 Issue: 5 Pages: 325-325

    • DOI

      10.3892/mmr.2022.12841

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Dose-dependent expression of extracellular microRNAs in HCT116 colorectal cancer cells exposed to high-dose rate ionising radiation2021

    • Author(s)
      Monzen Satoru、Ueno Tatsuya、Chiba Mitsuru、Morino Yuki、Mariya Yasushi、Wojcik Andrzej、Lundholm Lovisa
    • Journal Title

      Molecular and Clinical Oncology

      Volume: 16 Issue: 1 Pages: 19-19

    • DOI

      10.3892/mco.2021.2452

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Extracellular Vesiclesの細胞内取り込みメカニズム2021

    • Author(s)
      松本佳菜, 千葉満
    • Journal Title

      細胞

      Volume: 53 Pages: 650-653

    • NAID

      40022697344

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] 放射線治療への抵抗性を示すHER2陽性乳癌における脂質代謝Sphingomyelinの特徴2023

    • Author(s)
      門前暁;菊池愛;杉山彦斗;多田羅洋太;山中天聖;千葉満;真里谷靖
    • Organizer
      第46回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 放射線抵抗性肺癌細胞株の樹立と遺伝子発現変化2023

    • Author(s)
      千葉満;門前暁
    • Organizer
      第46回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 放射線抵抗性を獲得した白血病細胞HL60のSOD活性とその遺伝子発現の関連性2023

    • Author(s)
      杉山彦斗;本田一真;菊池愛;千葉満;門前暁
    • Organizer
      第46回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] Changes in blood counts and serum microRNAs in mice exposed to radiation in childhood and adulthood2023

    • Author(s)
      Mitsuru Chiba;Satoru Monzen;Yasushi Mariya
    • Organizer
      INTERNATIONAL ASSOCIATION FOR RADIATION RESEARCH 2023
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 放射線抵抗性を獲得した白血病細胞HL60におけるmiRNA発現の特徴2022

    • Author(s)
      杉山 彦斗;千葉 満;森野 友貴;山根 一真;菊池 愛;門前 暁
    • Organizer
      第45回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 放射線治療抵抗性を示すHER2陽性乳癌のスフィンゴミエリン代謝の特徴2022

    • Author(s)
      門前 暁;千葉 満;真里谷 靖
    • Organizer
      第69回日本臨床検査医学会学術集会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 子ども期の放射線被ばくに特徴的な血清中microRNA解析2022

    • Author(s)
      千葉 満;松本 佳菜;門前 暁;真里谷 靖
    • Organizer
      第69回日本臨床検査医学会学術集会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Dose-dependent expression of extracellular microRNAs in colorectal cancer cell line HCT116 exposed to high‑dose‑rate ionising radiation2022

    • Author(s)
      Satoru Monzen;Tatsuya Ueno;Mitsuru Chiba;Yasushi Mariya;Andrzej Wojcik;Lovisa Lundholm
    • Organizer
      The 17th Congress of Asian Society of Clinical Pathology and Laboratory Medicine(ASCPaLM)
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Changes in miRNA expressions in the injured small intestine of mice following high-dose radiation exposure2022

    • Author(s)
      Mitsuru Chiba;Kana Matsumoto;Risa Miura;Satoru Monzen
    • Organizer
      The 17th Congress of Asian Society of Clinical Pathology and Laboratory Medicine(ASCPaLM)
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 致死線量被ばくマウスにおける敗血症リスクと腸内細菌叢の生死の検討2022

    • Author(s)
      菅原直央;富岡明日香;辻口貴清;伊藤勝博;千葉満;藤岡美幸;山内可南子
    • Organizer
      第16回日本臨床検査学教育学会学術大会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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