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Elucidation of the mechanism of liver cancer induced by abnormal lipid metabolism in enterohepatic association

Research Project

Project/Area Number 21H04861
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Medium-sized Section 59:Sports sciences, physical education, health sciences, and related fields
Research InstitutionUniversity of Toyama

Principal Investigator

中川 嘉  富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (80361351)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 島野 仁  筑波大学, 医学医療系, 教授 (20251241)
長谷 耕二  慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (20359714)
戸邉 一之  富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (30251242)
樋上 賀一  東京理科大学, 薬学部生命創薬科学科, 教授 (90253640)
Project Period (FY) 2021-04-05 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help
¥41,860,000 (Direct Cost: ¥32,200,000、Indirect Cost: ¥9,660,000)
Fiscal Year 2024: ¥9,880,000 (Direct Cost: ¥7,600,000、Indirect Cost: ¥2,280,000)
Fiscal Year 2023: ¥9,490,000 (Direct Cost: ¥7,300,000、Indirect Cost: ¥2,190,000)
Fiscal Year 2022: ¥11,050,000 (Direct Cost: ¥8,500,000、Indirect Cost: ¥2,550,000)
Fiscal Year 2021: ¥11,440,000 (Direct Cost: ¥8,800,000、Indirect Cost: ¥2,640,000)
Keywords生活習慣病 / 脂質代謝 / 肝がん / 腸内細菌 / 脂肪肝 / 肝臓がん / 腸内細菌叢 / 栄養吸収 / 成長ホルモン抵抗性 / CREBH / FGF21 / IGF1 / 食餌誘導性肝がん / 腸肝連関
Outline of Research at the Start

本課題ではCREBH機能欠損時に食事負荷のみで生活習慣病が増悪化するメカニズムを後述の内容について明らかにする。(1)エピジェネティック、ゲノム変異、(2) 細胞内栄養代謝における小胞体機能、(3) 肝臓・小腸の発生・分化、(4) 腸構造異常による全身性の慢性炎症と腸内細菌叢変化、(5) 組織構成細胞間連関、(6) 腸肝連関。独自に開発した組織特異的、薬剤誘導型CREBH遺伝子改変(KO、過剰発現)マウスを用い、腸内細菌叢解析や多層階オミクス解析から、生活習慣病の病態変化を把握する。正常と病気の間「未病」を理解し、病態が確定される前の段階での介入治療を実現するためのエビデンスを得る。

Outline of Annual Research Achievements

CREBHの発現は絶食時に上昇する。翻訳されたCREBHタンパクは膜貫通領域を持つ未成熟型として合成される。膜貫通領域が切断され、初めて活性型となる。しかしながら、これ以外のCREBHの活性化機構についてはほとんど知見がない。高フルクトース食で脂肪肝を誘導した際、CREBHのmRNA量は変化しなかったのに対し、タンパク量の増加を示した。その増加は未成熟型、活性型の2つの型の総和であり、特に活性型が増加した。高フルクトース負荷時、CREBHタンパクは糖鎖(O-GlcNAc)が付加されることでタンパク分解を回避する新たなメカニズムを見出した。高フルクトース負荷により、肝臓内の糖質は増加し、その糖質の一つO-GlcNAcがCREBHに付加された。CREBHへの糖鎖付加はO-GlcNAc transferase (OGT)により触媒され、O-GlcNAcase (OGA)により除去された。一方、O-GlcNAcの生合成経路であるヘキソサミン合成経路(HBP)を構成する酵素群の遺伝子発現はCREBH欠損で低下し、過剰発現マウスの肝臓では上昇した。これら酵素群は小胞体ストレス転写因子XBP-1により制御され、プロモーター領域には共通してXBP-1が結合するunfolded protein response element (UPRE) が存在することがすでに報告されている。これら酵素群がCREBHの新規標的遺伝子であることを見出した。高フルクトース食ではXBP-1の発現は変化しなく、この条件下ではCREBHがこれら遺伝子を中心的に制御すると考えられる。CREBH KOマウスの肝臓では高フルクトース負荷時に生じるOGTによる細胞内タンパクへの糖鎖付加の増加が減弱し、CREBHがHBPから糖鎖付加を制御することを確認した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

高フルクトース食負荷による脂肪肝の発症をCREBH KOマウスでは増悪化するが、そのメカニズムについて、糖・脂質代謝の制御の面から新たなメカニズムを解明しており、現在、論文化に向けてまとめている。
生活習慣病を誘導する食事を負荷したCREBHマウスの肝臓での遺伝子発現変化をRNA seqで網羅的に解析し、CREBH欠損による生活習慣病病態を悪化させる因子として、複数の遺伝子を同定した。マウス肝臓だけでなく、初代肝細胞で様々な栄養条件でそれら遺伝子の機能と病態との相関について解析を進めている。
マウス肝臓でのCREBHの機能を解析するために、CREBHの発現を組織特異的・時期特異的に操作するために必要となる肝臓特異的。薬剤誘導型Cre Tgマウスの作成がうまくいかなかった。そのため、新たに作成を開始したため、CREBHを時期特異的に発現操作する実験について、遅れが出ている。

Strategy for Future Research Activity

CREBH欠損による生活習慣病病態を悪化させる因子として、見出したミトコンドリアにおけるATP代謝に関わる酵素について解析を進めている。この遺伝子はCREBHにより発現が上昇し、KOマウスでは低下することから、CREBHの新規標的遺伝子と想定している。この酵素がミトコンドリアでのエネルギー産生にどのような機能を有するかを検証する。現在、この遺伝子の機能を過剰発現、ノックダウンし、実際にCREBHで観察される病態変化を説明しうるかを検証する予定である。
網羅的解析からCREBHはオートファジーに関連する遺伝子の発現を上昇させ、オートファジーを活性化することが想定されている。そのため、CREBH 欠損によりオートファジーが不活性化されると想定しており、その異常が生活習慣病病態悪化との関連を検証する計画である。CREBH KOマウスで観察される細胞内脂質蓄積が脂質を分解するオートファジーであるリポファジーによるものであるか、また、小胞体、ミトコンドリアのオートファジーであるERファジー、マイトファジーを介し、それぞれの細胞内小器官の機能異常をもたらした結果であるかを検証する。また、新規CREBH標的遺伝子として、ERファジーの律速遺伝子を同定している。その遺伝子の機能異常が代謝異常を引き起こすかも細胞、マウスレベルで検証する予定である。

Report

(4 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Annual Research Report
  • 2021 Comments on the Screening Results   Annual Research Report
  • Research Products

    (24 results)

All 2023 2022 2021 Other

All Journal Article (8 results) (of which Int'l Joint Research: 7 results,  Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 8 results) Presentation (15 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Hepatocyte- or macrophage-specific SREBP-1a deficiency in mice exacerbates methionine- and choline-deficient diet-induced nonalcoholic fatty liver disease.2022

    • Author(s)
      Araki M, Nakagawa Y, Saito H, Yamada Y, Han SI, Mizunoe Y, Ohno H, Miyamoto T, Sekiya M, Matsuzaka T, Sone H, Shimano H.
    • Journal Title

      Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol

      Volume: 323 Issue: 6 Pages: 627-639

    • DOI

      10.1152/ajpgi.00090.2022

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      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Wogonin, a Compound in Scutellaria baicalensis, Activates ATF4?FGF21 Signaling in Mouse Hepatocyte AML12 Cells2022

    • Author(s)
      Yamada Yasunari、Saito Hodaka、Araki Masaya、Tsuchimoto Yuhei、Muroi Shin-ichi、Suzuki Kyohei、Toume Kazufumi、Kim Jun-Dal、Matsuzaka Takashi、Sone Hirohito、Shimano Hitoshi、Nakagawa Yoshimi
    • Journal Title

      Nutrients

      Volume: 14 Issue: 19 Pages: 3920-3920

    • DOI

      10.3390/nu14193920

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] CREBH regulation of lipid metabolism through multifaceted functions that improve arteriosclerosis.2022

    • Author(s)
      Nakagawa Y, Matsuzaka T, Shimano H.
    • Journal Title

      J Diabetes Investig.

      Volume: Feb 5. Issue: 7 Pages: 1129-1131

    • DOI

      10.1111/jdi.13766

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Morphological and functional adaptation of pancreatic islet blood vessels to insulin resistance is impaired in diabetic db/db mice2022

    • Author(s)
      Okajima Yuka、Matsuzaka Takashi、Miyazaki Shun、Motomura Kaori、Ohno Hiroshi、Sharma Rahul、Shimura Takuya、Istiqamah Nurani、Han Song-iee、Mizunoe Yuhei、Osaki Yoshinori、Iwasaki Hitoshi、Yatoh Shigeru、Suzuki Hiroaki、Sone Hirohito、Miyamoto Takafumi、Aita Yuichi、Takeuchi Yoshinori、Sekiya Motohiro、Shimano Hitoshi
    • Journal Title

      Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease

      Volume: 1868 Issue: 4 Pages: 166339-166339

    • DOI

      10.1016/j.bbadis.2022.166339

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      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] CREBH Systemically Regulates Lipid Metabolism by Modulating and Integrating Cellular Functions2021

    • Author(s)
      Nakagawa Yoshimi、Araki Masaya、Han Song-iee、Mizunoe Yuhei、Shimano Hitoshi
    • Journal Title

      Nutrients

      Volume: 13 Issue: 9 Pages: 3204-3204

    • DOI

      10.3390/nu13093204

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Starvation‐induced transcription factor CREBH negatively governs body growth by controlling GH signaling2021

    • Author(s)
      Nakagawa Yoshimi、Kumagai Kae、Han Song‐iee、Mizunoe Yuhei、Araki Masaya、Mizuno Seiya、Ohno Hiroshi、Matsuo Kazuya、Yamada Yasunari、Kim Jun‐dal、Miyamoto Takafumi、Sekiya Motohiro、Konishi Morichika、Itoh Nobuyuki、Matsuzaka Takashi、Takahashi Satoru、Sone Hirohito、Shimano Hitoshi
    • Journal Title

      The FASEB Journal

      Volume: 35 Issue: 6 Pages: 21663-21663

    • DOI

      10.1096/fj.202002784rr

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      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Enterohepatic Transcription Factor CREB3L3 Protects Atherosclerosis via SREBP Competitive Inhibition2021

    • Author(s)
      Nakagawa Yoshimi、Wang Yunong、Han Song-iee、Okuda Kanako、Oishi Asayo、Yagishita Yuka、Kumagai Kae、Ohno Hiroshi、Osaki Yoshinori、Mizunoe Yuhei、Araki Masaya、Murayama Yuki、Iwasaki Hitoshi、Konishi Morichika、Itoh Nobuyuki、Matsuzaka Takashi、Sone Hirohito、Yamada Nobuhiro、Shimano Hitoshi
    • Journal Title

      Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology

      Volume: 11 Issue: 4 Pages: 949-971

    • DOI

      10.1016/j.jcmgh.2020.11.004

    • NAID

      120006939158

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      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Altered microbiota by a high-fat diet accelerates lethal myeloid hematopoiesis associated with systemic SOCS3 deficiency2021

    • Author(s)
      Cho Kaori、Ushiki Takashi、Ishiguro Hajime、Tamura Suguru、Araki Masaya、Suwabe Tatsuya、Katagiri Takayuki、Watanabe Mari、Fujimoto Yoko、Ohashi Riuko、Ajioka Yoichi、Shimizu Ippei、Okuda Shujiro、Masuko Masayoshi、Nakagawa Yoshimi、Hirai Hideyo、Alexander Warren S.、Shimano Hitoshi、Sone Hirohito
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 24 Issue: 10 Pages: 103117-103117

    • DOI

      10.1016/j.isci.2021.103117

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      2021 Annual Research Report
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  • [Presentation] SREBP-1a による脂質合成の制御と食餌誘導性脂肪肝炎の病態2023

    • Author(s)
      木 雅弥、韓 松伊、大崎 芳典、松坂 賢、矢作 直也、関谷 元博、宮本 崇史、中川 嘉、島野 仁
    • Organizer
      第55回日本動脈硬化学会総会・学術集会
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  • [Presentation] 糖鎖修飾によるCREBHの活性化機構2023

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      槌本 侑平、荒木 雅弥、鈴木 恭平、山田 泰成、齋藤 穂高、中川 嘉
    • Organizer
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      荒木 雅弥、槌本 侑平、鈴木 恭平、山田 泰成、齋藤 穂高、室井 慎一、金 俊達、島野 仁、中川 嘉
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      日本生化学会北陸支部第41回大会
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  • [Presentation] Wogonin-ATF4 による Fgf21 の発現制御機構2023

    • Author(s)
      山田 泰成、齋藤 穂高、荒木 雅弥、槌本 侑平、室井 慎一、鈴木 恭平、金 俊達、中川 嘉
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      第77回 日本栄養・食糧学会大会
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  • [Presentation] SREBP-1aによる脂質合成制御の腸管における重要性2022

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      荒木 雅弥、中川 嘉、韓 松伊、水之江 雄平、島野 仁
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      第54回日本動脈硬化学会総会・学術集会
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  • [Presentation] 絶食応答代謝調節因子が制御する成長ホルモンシグナル抑制による個体成長遅延作用2022

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      山田 泰成、中川 嘉、松尾 和哉、荒木 雅弥、韓 松伊、水之江 雄平、大野 博、金 俊達、松坂 賢、島野 仁
    • Organizer
      第76回日本栄養・食糧学会大会
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  • [Presentation] Wogonin による生活習慣病改善ホルモン FGF21 の発現誘導メカニズム2022

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      山田 泰成、中川 嘉、金 俊達
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      日本生化学会北陸支部第40回大会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 絶食シグナルと成長シグナルを繋ぐ肝臓CREBHによる個体成長のメカニズム2022

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      山田 泰成、中川 嘉、松尾 和哉、荒木 雅弥、韓 松伊、水之江 雄平、大野 博、金 俊達、松坂 賢、島野 仁
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      第65回日本糖尿病学会年次学術集会
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  • [Presentation] ロンボイドプロテアーゼRHBDL4は小胞体でSREBP-1cを切断し、脂質代謝を制御する2022

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      韓 松伊、中久木 正則、宮本 崇史、中川 嘉、島野 仁
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      第45回分子生物学会年会
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  • [Presentation] 筋細胞融合を制御する、de novoコレステロールの重要性2021

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      水之江 雄平、宮本 崇史、中川 嘉、島野 仁
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      第44回日本分子生物学会年会
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      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] O-GlcNAcylation of CREBH and ChREBP synergistically control hepatic fructose-mediated nutrient metabolism2021

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      Yunong Wang, Yoshimi Nakagawa, Song-iee Han, Kae Kumagai, Yuhei Mizunoe, Masaya Araki, Takafumi Miyamoto, Motohiro Sekiya, Takashi Matsuzaka, Hitoshi Shimano.
    • Organizer
      第44回日本分子生物学会年会
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      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] 脂肪酸伸長酵素Elovl6による神経幹細胞の自己複製能制御機構解明2021

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      大野 博, 松坂 賢, 本村 香織, 志村 拓哉, 水之江 雄平, 宮本 崇史, 関谷 元博, 中川 嘉, 林 昭夫, 島野 仁
    • Organizer
      第94回日本生化学会大会
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      中川 嘉
    • Organizer
      第94回日本生化学会大会
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      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] 動脈硬化における脂質代謝・吸収を司る転写制御メカニズム2021

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      中川 嘉
    • Organizer
      第53回日本動脈硬化学会総会・学術集会
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      2021 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] CREB3L3 protects atherosclerosis through increased lipolysis and inhibition of SREBP2021

    • Author(s)
      Masaya Araki, Yoshimi Nakagawa, Song-Iee Han, Yunoug Wang, Yuhei Mizunoe, Takashi Matsuzaka, Naoya Yahagi, Motohiro Sekiya, Hitoshi Shimano.
    • Organizer
      The 19th International Symposium on Atherosclerosis (ISA2021)
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Remarks] 富山大学 和漢医薬学総合研究所 複雑系解析分野

    • URL

      https://toyamacbr.wixsite.com/website

    • Related Report
      2021 Annual Research Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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