Elucidation of the mechanism of liver cancer induced by abnormal lipid metabolism in enterohepatic association
Project/Area Number |
21H04861
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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Allocation Type | Single-year Grants |
Section | 一般 |
Review Section |
Medium-sized Section 59:Sports sciences, physical education, health sciences, and related fields
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Research Institution | University of Toyama |
Principal Investigator |
中川 嘉 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (80361351)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
島野 仁 筑波大学, 医学医療系, 教授 (20251241)
長谷 耕二 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (20359714)
戸邉 一之 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (30251242)
樋上 賀一 東京理科大学, 薬学部生命創薬科学科, 教授 (90253640)
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Project Period (FY) |
2021-04-05 – 2025-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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Budget Amount *help |
¥41,860,000 (Direct Cost: ¥32,200,000、Indirect Cost: ¥9,660,000)
Fiscal Year 2024: ¥9,880,000 (Direct Cost: ¥7,600,000、Indirect Cost: ¥2,280,000)
Fiscal Year 2023: ¥9,490,000 (Direct Cost: ¥7,300,000、Indirect Cost: ¥2,190,000)
Fiscal Year 2022: ¥11,050,000 (Direct Cost: ¥8,500,000、Indirect Cost: ¥2,550,000)
Fiscal Year 2021: ¥11,440,000 (Direct Cost: ¥8,800,000、Indirect Cost: ¥2,640,000)
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Keywords | 生活習慣病 / 肝がん / 腸内細菌 / 脂肪肝 / 脂質代謝 / 肝臓がん / 腸内細菌叢 / 栄養吸収 / 成長ホルモン抵抗性 / CREBH / FGF21 / IGF1 / 食餌誘導性肝がん / 腸肝連関 |
Outline of Research at the Start |
本課題ではCREBH機能欠損時に食事負荷のみで生活習慣病が増悪化するメカニズムを後述の内容について明らかにする。(1)エピジェネティック、ゲノム変異、(2) 細胞内栄養代謝における小胞体機能、(3) 肝臓・小腸の発生・分化、(4) 腸構造異常による全身性の慢性炎症と腸内細菌叢変化、(5) 組織構成細胞間連関、(6) 腸肝連関。独自に開発した組織特異的、薬剤誘導型CREBH遺伝子改変(KO、過剰発現)マウスを用い、腸内細菌叢解析や多層階オミクス解析から、生活習慣病の病態変化を把握する。正常と病気の間「未病」を理解し、病態が確定される前の段階での介入治療を実現するためのエビデンスを得る。
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Outline of Annual Research Achievements |
CREBH欠損(KO)マウスに長期間高脂肪・高ショ糖食を負荷すると肝がんを生じるが、その前段階で変化を捉えるため。3か月間、負荷し、肥満、脂肪肝を誘導したところ、著しく悪性化した脂肪肝を呈した群(脂肪肝増悪化群)とさらに肝硬変にまで悪化した群(肝硬変群)の段階的な2群に分かれた。一方、正常(WT)マウスでは単純脂肪肝を呈する程度であり、CREBH欠損が病態を激しく悪化させたことになる。この際の肝臓で網羅的に遺伝子発現解析(RNA seq解析)を行い、CREBH欠損による病態悪化に連動する遺伝子発現変化とそれに関連する細胞機能パスウェイを探索した。その結果、病態悪化の原因となりえるパスウェイとして、細胞周期、炎症反応、脂質代謝などが抽出されてきた。また、病態悪化に関連する可能性のあるCREBH特有の遺伝子も特定できた。同時に腸内細菌叢変化の解析データも取得しており、その解析では腸内で炎症を惹起するとされている腸内細菌の増加がCREBH KOマウスの両群で抽出されてきた。さらに、両データを統合的に解析し、病態悪化のメカニズムについて腸―肝連関から解析を進めている。 WTマウスへ高フルクトース食を負荷した際に、CREBHタンパクの増加を確認した。その際、CREBHには糖鎖修飾(糖鎖付加)され、タンパク分解から回避することでタンパクの安定化を引き起こした。このメカニズムがCREBHを活性化させる新たな活性化機構であることを見出した。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
CREBHKOマウスに3か月間、高脂肪・高ショ糖食を負荷したところ、脂肪肝増悪化群と肝硬変群に分かれた。WTマウスでは単純脂肪肝を呈する程度であり、CREBH欠損が病態を激しく悪化させた。この際の肝臓サンプルをRNA seq解析を行い、CREBH欠損による病態悪化に連動する細胞機能パスウェイを解析し、原因となりえるものを見出している。脂肪肝増悪化群では脂質代謝酵素群の遺伝子発現異常が顕著であるのに対し、肝硬変群では炎症関連の遺伝子発現の上昇、細胞増殖に関連する遺伝子の発現異常が顕著に見られており、肝臓代謝とともに機能の異常が観察できた。増悪化する過程の中で進行度に違いが見られる原因となりえるメカニズムの同定を進めるべく、腸内細菌叢の変化も解析した。 WTマウスへ高フルクトース食を負荷した際に、CREBHタンパクの増加を確認した。その際、CREBHには糖鎖修飾(糖鎖付加)され、タンパク分解から回避することでタンパクの安定化を引き起こした。このメカニズムがCREBHを活性化させる新たな活性化機構であることを見出した。CREBHはこの糖鎖付加の原料となる糖の合成酵素の発現を制御することを明らかした。結果的にCREBHは自身の活性化を上昇させるためにするオートループ機構を形成していることを見出した。
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Strategy for Future Research Activity |
CREBH KOマウスで観察できる病態の増悪化過程の中で見られる進行度の違いを引き起こすメカニズムの同定することで脂肪肝から肝ガンを引き起こす主要因を同定していく。このマウスでの腸内細菌叢の変化についての解析データも取得しており。両データを統合的に解析し、病態悪化のメカニズムについて腸―肝連関から解析を進めていく。
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Report
(3 results)
Research Products
(20 results)
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[Journal Article] Hepatocyte- or macrophage-specific SREBP-1a deficiency in mice exacerbates methionine- and choline-deficient diet-induced nonalcoholic fatty liver disease.2022
Author(s)
Araki M, Nakagawa Y, Saito H, Yamada Y, Han SI, Mizunoe Y, Ohno H, Miyamoto T, Sekiya M, Matsuzaka T, Sone H, Shimano H.
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Journal Title
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol
Volume: 323
Issue: 6
Pages: 627-639
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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