栄養環境の変化を認識する短鎖脂肪酸受容体を介した神経・免疫・代謝制御

• Project/Area Number: 21H04862
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Medium-sized Section 59:Sports sciences, physical education, health sciences, and related fields
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 木村 郁夫 京都大学, 生命科学研究科, 教授 (80433689)
• Project Period (FY): 2021-04-05 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥41,730,000 (Direct Cost: ¥32,100,000、Indirect Cost: ¥9,630,000); Fiscal Year 2024: ¥10,140,000 (Direct Cost: ¥7,800,000、Indirect Cost: ¥2,340,000); Fiscal Year 2023: ¥10,140,000 (Direct Cost: ¥7,800,000、Indirect Cost: ¥2,340,000); Fiscal Year 2022: ¥10,140,000 (Direct Cost: ¥7,800,000、Indirect Cost: ¥2,340,000); Fiscal Year 2021: ¥11,310,000 (Direct Cost: ¥8,700,000、Indirect Cost: ¥2,610,000)
• Keywords: 短鎖脂肪酸 / GPCR / 脂肪酸受容体 / 腸内細菌

Outline of Research at the Start

「食」由来の腸内細菌による代謝産物としての栄養を認識する短鎖脂肪酸受容体の研究において、次なる展開としての腸管を起点とし、神経系・免疫系をも包括したエネルギー代謝ネットワークの全容解明に着手する。それにより、プロ・プレバイオティクスや創薬応用をも視野に入れた全く新たな視点からの生活習慣病予防・治療の実現を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

本研究課題においては、食・栄養シグナルとしての、短鎖脂肪酸受容体を介した代謝制御機構における包括的エネルギー代謝ネットワークの全容解明を目的とする。特に腸内環境により変化する短鎖脂肪酸や栄養成分が血中を介して、各組織に発現する短鎖脂肪酸受容体の機能を制御することにより、宿主のエネルギー代謝ネットワークにどのように貢献するかについての統合的理解を目指す。
当該年度においては、
①無菌マウスの胎児期・哺乳期でのKOマウスにおける交感神経節でのRNAseqを行った結果、それぞれの時期で、通常環境飼育マウスとの比較の結果、無菌マウスにおける交感神経の発達に関連する遺伝子群の変動が確認された。これらの変化の一部はGPR41とOlfr78KOマウスの野生型マウスで見られた変化と相関性があり、これは、GPR41やOlfr78の機能が腸内細菌叢由来の短鎖脂肪酸に依存して哺乳期および乳児期に発揮されることを示唆する結果であった。
②腸内細菌叢が関与する脂肪細胞ベージュ化、に関しては、GPR43floxマウスを用いて、UCP-1-CREマウスおよびadiponectin-CREマウスとの掛け合わせを行い、脂肪組織特異的GPR43欠損マウス作出の継続中である。
③腸管ホルモン分泌過程における短鎖脂肪酸受容体の協奏メカニズム、に関しては、短鎖脂肪酸受容体GPR41GPR43DKOマウスより腸管オルガノイド作出を行った。
④食品成分による短鎖脂肪酸受容体の新たな作用、に関しては、コーヒー由来ポリフェノールの１種であるフェルラ酸の腸内細菌代謝物がGPR41を介して、肝臓を起点に代謝機能改善効果を発揮することを明らかにし、論文として公表した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当該年度において遺伝子欠損マウスを用いた生体機能解析が著しく進展し、実際に論文として纏め、既に公表に至っている。したがって、本研究課題は現状、順調にその研究計画を進行できていると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

腸内細菌叢による神経支配とエネルギー代謝、に関しては、さらに交感神経節におけるシングルセル解析へ展開する。
腸内細菌叢が関与する脂肪細胞ベージュ化、に関しては、引き続き、脂肪組織特異的短鎖脂肪酸受容体欠損マウスの作出を進める。
腸管ホルモン分泌過程における短鎖脂肪酸受容体の協奏メカニズム、に関しては、作成が完了した短鎖脂肪酸受容体欠損腸管オルガノイドを用いて分子シグナルの検討を行う。
食品成分による短鎖脂肪酸受容体の新たな作用、に関しては、得られた知見をもとに、新たな食品成分とその代謝物に関して更なるスクリーニングを開始する。

Research Products

• [Journal Article] Gut microbial metabolites reveal diet-dependent metabolic changes induced by nicotine administration (2024)
  • Author(s): Ohue-Kitano Ryuji、Banno Yukika、Masujima Yuki、Kimura Ikuo
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 14 Issue: 1 Pages: 1056-1056
  • DOI: 10.1038/s41598-024-51528-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 3-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl) propionic acid contributes to improved hepatic lipid metabolism via GPR41 (2023)
  • Author(s): Ohue-Kitano Ryuji、Masujima Yuki、Nishikawa Shota、Iwasa Masayo、Nishitani Yosuke、Kawakami Hideaki、Kuwahara Hiroshige、Kimura Ikuo
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 13 Issue: 1 Pages: 21246-21246
  • DOI: 10.1038/s41598-023-48525-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Host metabolic benefits of prebiotic exopolysaccharides produced by Leuconostoc mesenteroides (2023)
  • Author(s): Miyamoto Junki、Shimizu Hidenori、Hisa Keiko、Matsuzaki Chiaki、Inuki Shinsuke、Ando Yuna、Nishida Akari、Izumi Ayano、Yamano Mayu、Ushiroda Chihiro、Irie Junichiro、Katayama Takane、Ohno Hiroaki、Itoh Hiroshi、Yamamoto Kenji、Kimura Ikuo
  • Journal Title: Gut Microbes Volume: 15 Issue: 1 Pages: 2161271-2161271
  • DOI: 10.1080/19490976.2022.2161271
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Medium-chain fatty acids suppress lipotoxicity-induced hepatic fibrosis via the immunomodulating receptor GPR84 (2023)
  • Author(s): Ohue-Kitano Ryuji、Nonaka Hazuki、Nishida Akari、Masujima Yuki、Takahashi Daisuke、Ikeda Takako、Uwamizu Akiharu、Tanaka Miyako、Kohjima Motoyuki、Igarashi Miki、Katoh Hironori、Tanaka Tomohiro、Inoue Asuka、Suganami Takayoshi、Hase Koji、Ogawa Yoshihiro、Aoki Junken、Kimura Ikuo
  • Journal Title: JCI Insight Volume: 8 Issue: 2 Pages: 165469-165469
  • DOI: 10.1172/jci.insight.165469
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Short-chain fatty acid receptors and gut microbiota as therapeutic targets in metabolic, immune, and neurological diseases (2022)
  • Author(s): Ikeda Takako、Nishida Akari、Yamano Mayu、Kimura Ikuo
  • Journal Title: Pharmacology & Therapeutics Volume: 239 Pages: 108273-108273
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2022.108273
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Gut microbial short-chain fatty acids-mediated olfactory receptor 78 stimulation promotes anorexigenic gut hormone peptide YY secretion in mice. (2021)
  • Author(s): Nishida A, Miyamoto J, Shimizu H, Kimura I.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 557 Pages: 48-54
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.03.167
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Acetate differentially regulates IgA reactivity to commensal bacteria (2021)
  • Author(s): Takeuchi Tadashi、Miyauchi Eiji、Kanaya Takashi、Kato Tamotsu、Nakanishi Yumiko、Watanabe Takashi、Kitami Toshimori、Taida Takashi、Sasaki Takaharu、Negishi Hiroki、Shimamoto Shu、Matsuyama Akinobu、Kimura Ikuo、Williams Ifor R.、Ohara Osamu、Ohno Hiroshi
  • Journal Title: Nature Volume: 595 Issue: 7868 Pages: 560-564
  • DOI: 10.1038/s41586-021-03727-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Curdlan intake changes gut microbial composition, short-chain fatty acid production, and bile acid transformation in mice (2021)
  • Author(s): Watanabe Keita、Yamano Mayu、Masujima Yuki、Ohue-Kitano Ryuji、Kimura Ikuo
  • Journal Title: Biochemistry and Biophysics Reports Volume: 27 Pages: 101095-101095
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2021.101095
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Commensal microbe-derived acetate suppresses NAFLD/NASH development via hepatic FFAR2 signalling in mice (2021)
  • Author(s): Aoki R., Onuki M., Hattori K., Ito M., Yamada T., Kamikado K., Kim Y.G., Nakamoto N., Kimura I., Clarke J.M., Kanai T, Hase K.
  • Journal Title: Microbiome Volume: 9(1) Issue: 1 Pages: 188-188
  • DOI: 10.1186/s40168-021-01125-7
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Lecithin Inclusion by α-Cyclodextrin Activates SREBP2 Signaling in the Gut and Ameliorates Postprandial Hyperglycemia (2021)
  • Author(s): Lee Eunyoung、Zhang Xilin、Noda Tomoe、Miyamoto Junki、Kimura Ikuo、Tanaka Tomoaki、Sakurai Kenichi、Hatano Ryo、Miki Takashi
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 22 Issue: 19 Pages: 10796-10796
  • DOI: 10.3390/ijms221910796
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] GPR43 Suppresses Intestinal Tumor Growth by Modification of the Mammalian Target of Rapamycin Complex 1 Activity in Apc<sup>Min/+</sup> Mice (2021)
  • Author(s): Kong Lingling、Hoshi Namiko、Sui Yunlong、Yamada Yasutaka、Yoshida Ryutaro、Ooi Makoto、Tian Zibin、Kimura Ikuo、Kodama Yuzo
  • Journal Title: Medical Principles and Practice Volume: 31 Issue: 1 Pages: 39-46
  • DOI: 10.1159/000518621
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 中鎖脂肪酸受容体による免疫・代謝制御 (2023)
  • Author(s): 木村 郁夫
  • Organizer: 第96回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] 共生微生物と宿主の糖代謝連関 (2023)
  • Author(s): 木村 郁夫
  • Organizer: 第60回 日本消化器免疫学会総会
  • Invited
• [Presentation] 中鎖脂肪酸受容体によるエネルギー代謝制御「食品成分による代謝調節研究の新展開 －エネルギー代謝を中心に－」 (2023)
  • Author(s): 木村 郁夫
  • Organizer: 第77回日本栄養・食糧学会大会
  • Invited
• [Presentation] ケトン体受容体による脂質代謝制御 (2022)
  • Author(s): 木村 郁夫
  • Organizer: 第44回日本臨床栄養学会総会
  • Invited
• [Presentation] 脂肪酸受容体と腸内細菌 (2022)
  • Author(s): 木村 郁夫
  • Organizer: 第54回日本動脈硬化学会総会
  • Invited
• [Presentation] 宿主代謝制御と腸内細菌叢 (2022)
  • Author(s): 木村 郁夫
  • Organizer: 第70回 日本化学療法学会総会
  • Invited
• [Presentation] ケトン体受容体と栄養シグナル (2022)
  • Author(s): 木村 郁夫
  • Organizer: 第24・25回日本病態栄養学会年次学術集会
  • Invited
• [Presentation] 腸内細菌による糖代謝と宿主肥満 (2022)
  • Author(s): 木村 郁夫
  • Organizer: 第42回 日本肥満学会・第39回 日本肥満症治療
  • Invited
• [Presentation] 腸内細菌代謝産物と肥満 (2021)
  • Author(s): 木村 郁夫
  • Organizer: 第107回日本消化器病学会総会
  • Invited
• [Presentation] ケトジェニック環境下における短鎖脂肪酸受容体の役割 (2021)
  • Author(s): 木村 郁夫
  • Organizer: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Invited
• [Presentation] 脂肪酸受容体と食・栄養シグナル (2021)
  • Author(s): 木村 郁夫
  • Organizer: 第19回日本機能性食品医用学会総会
  • Invited
• [Book] 実験医学（増刊号） (2023)
  • Author(s): 渡辺 啓太、西川 翔太、大植 隆司、木村 郁夫
  • Total Pages: 253
  • Publisher: 羊土社
• [Book] 臨床化学 (2023)
  • Author(s): 池田 貴子、西田 朱里、山野 真由、木村 郁夫
  • Total Pages: 233
  • Publisher: 日本臨床化学会
• [Book] ファルマシア (2023)
  • Author(s): 宮本 潤基、木村 郁夫
  • Total Pages: 90
  • Publisher: 日本薬学会
• [Book] 実験医学別冊 [改訂版]もっとよくわかる！腸内細菌叢 (2022)
  • Author(s): 木村 郁夫
  • Total Pages: 194
  • Publisher: 羊土社
• [Book] 実験医学（増刊号） (2022)
  • Author(s): 池田 貴子、西田 朱里、山野 真由、木村 郁夫
  • Total Pages: 235
  • Publisher: 羊土社
• [Book] 遺伝子医学 (2022)
  • Author(s): 宮本 潤基、木村 郁夫
  • Total Pages: 128
  • Publisher: メディカルドゥ
• [Book] 医学のあゆみ (2021)
  • Author(s): 大植 隆司、西田 朱里、木村 郁夫
  • Total Pages: 70
  • Publisher: 医歯薬出版
• [Book] 実験医学（増刊号） (2021)
  • Author(s): 大植 隆司、加藤 裕教、木村 郁夫
  • Total Pages: 230
  • Publisher: 羊土社
• [Remarks] 京都大学 木村研究室
  • URL: https://www.biosystem.lif.kyoto-u.ac.jp/