| Project/Area Number |
21H05046
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Broad Section I
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
高柳 広 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (20334229)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡本 一男 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (00436643)
新田 剛 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 教授 (30373343)
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| Project Period (FY) |
2021-07-05 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥189,930,000 (Direct Cost: ¥146,100,000、Indirect Cost: ¥43,830,000)
Fiscal Year 2025: ¥30,290,000 (Direct Cost: ¥23,300,000、Indirect Cost: ¥6,990,000)
Fiscal Year 2024: ¥33,020,000 (Direct Cost: ¥25,400,000、Indirect Cost: ¥7,620,000)
Fiscal Year 2023: ¥37,700,000 (Direct Cost: ¥29,000,000、Indirect Cost: ¥8,700,000)
Fiscal Year 2022: ¥40,430,000 (Direct Cost: ¥31,100,000、Indirect Cost: ¥9,330,000)
Fiscal Year 2021: ¥48,490,000 (Direct Cost: ¥37,300,000、Indirect Cost: ¥11,190,000)
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| Keywords | 骨免疫 / 骨免疫学 / 免疫 / 骨代謝 / 多臓器連関 / がん / 胸腺 / 免疫寛容 |
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| Outline of Research at the Start |
骨と免疫系の不可分な関係性に基づく生体制御システムを「骨免疫系」として捉え、その複雑な制御系が個体の生涯にわたる生命機能の要として機能する仕組みを解明する。骨免疫系の分子的な実態を明らかにするとともに、自己免疫疾患や炎症性骨関節疾患、骨転移など、骨免疫系の破綻による疾患の病態解明に取り組み、骨免疫系を軸とした全身制御「オステオイムノネットワーク」という、新たな生物学のフレームワークの構築に繋げる。脊椎動物の生命機能の理解を深めるとともに、新たな疾患制御の開発基盤の構築に繋げ、国民の健康維持と健康寿命の延伸に向けた先端医学研究を推進する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本課題では、骨免疫系と呼ぶべき制御系を明示し、個体発生から老化に至る骨免疫系を枢軸にした生命機能の制御ネットワーク (オステオイムノネットワーク)を理解し、その恒常性維持と病理的関連性を明らかにすることを目指している。①オステオイムノシステムの発生と維持の分子機構の全容解明:骨免疫系を構成する細胞集団として、破骨細胞や骨髄間葉系幹細胞に焦点を当て、分化経路や細胞間相互作用の分子機構の解析を進めた。2023年度は、骨細胞特異的RANKLエンハンサーをRANKL遺伝子のイントロン領域に同定し、骨細胞における老化シグナルと細胞死シグナルがイントロンエンハンサーを活性化してRANKL発現を高めることを明らかにした（Bone Research 2023）。②オステオイムノパソロジーに基づく骨免疫疾患の病態解明と疾患制御:骨と免疫の双方が絡む疾患として関節リウマチと歯周病に着目し、2023年度は歯周病において重要なRANKLの供給源である歯根膜線維芽細胞と骨芽細胞のRANKLエンハンサーを同定し、好中球由来のOSMがSTAT経路を介して当該エンハンサーを活性化させることが歯周炎骨破壊に寄与することを明らかにした（ IJOS 2024）。リウマチにおいては、JAK阻害薬の骨破壊抑制機構に関し解析し、炎症部位では破骨細胞抑制が優位であることを解明した（Inflamm Regen 2023）。③骨免疫系を基盤とした腫瘍学 (オステオイムノオンコロジー)の創成: がん骨転移などの骨腫瘍モデル、骨以外のがん転移モデルを用いて、腫瘍進展に伴う免疫系、骨および組織を構成する多様なストローマ細胞の機能的変容を明らかにし、その分子機構の解析に加えて、それらの細胞集団の動態変化と腫瘍進展、抗腫瘍免疫との関連性を調査している。2023年度は骨転移と骨浸潤の新規モデルマウスを作成し、継続して病態解明を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
破骨細胞のマスター制御因子RANKLの発現機構に関して研究を進め、生理的な骨リモデリングに関わる骨細胞特異的エンハンサーの同定や、歯周炎骨破壊に寄与するエンハンサーの同定に成功し、2023年度に論文として発表した（Bone Res 2023, IJOS 2024）。また、関節リウマチ骨破壊に対するJAK阻害薬の作用機序を解析し、炎症部位では骨芽細胞促進よりも破骨細胞抑制が優位であることを解明し論文として公表した（Inflamm Regen 2023）さらに腫瘍の骨浸潤に関して新規マウスモデルを確立し、腫瘍浸潤に対するユニークな骨免疫系の応答を明らかにし論文投稿中であり、概ね順調に研究が進捗していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
①骨・骨髄は、破骨細胞、骨芽細胞、骨細胞といった骨代謝細胞のほか、骨髄間葉系幹細胞や骨膜幹細胞、成長板幹細胞、そして多種多様な免疫系細胞に築かれ、数多の細胞種間の多角的な相互作用により、骨恒常性、骨格形成、造血が制御されている。こうした骨髄微小環境内の細胞間相互作用の分子制御機構のみならず、他臓器から入力される生理的刺激・病的刺激がいかに骨免疫系に影響を与え、骨代謝異常、骨格形成障害、造血障害が引き起こされるのかについても検討を進め、全身臓器とオステオイムノシステム間の連関の理解に繋げる。
②これまでに関節リウマチの病態形成における免疫細胞、線維芽細胞、骨の三者連関の重要性を提唱してきたが、今後も引き続きその連関を分子レベル、細胞レベルで解明していく。また関節リウマチのみならず、他の炎症疾患や代謝性疾患、稀少性疾患など様々な骨免疫疾患の病態解明にも取り組み、新たな治療開発基盤に繋げる。さらに胸腺における中枢性免疫寛容の形成機序にも着目し、骨免疫疾患における自己寛容破綻ならびに胸腺微小環境の変容についても検討を進める。
③マウスのがん転移モデルを用いたシングルセル解析から、各種の転移巣における免疫細胞や骨構成細胞、間葉系細胞との相互作用の分析を進め、腫瘍進展や転移に伴い生じる骨免疫系の制御破綻と抗腫瘍免疫応答との関連性を調査する。骨に関連する腫瘍のみならず、様々な遠隔臓器への転移にも着目し、免疫抑制環境の形成に関わる骨免疫系-がん相互作用の解析にも取り組む。さらに腫瘍骨浸潤モデルの解析も進め、転移と浸潤の双方に対する骨免疫応答の理解を深める。
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| Assessment Rating |
Interim Assessment Comments (Rating)
A: In light of the aim of introducing the research area into the research categories, the expected progress has been made in research.
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