| Project/Area Number |
21H05046
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Broad Section I
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
高柳 広 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (20334229)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡本 一男 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (00436643)
新田 剛 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 教授 (30373343)
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| Project Period (FY) |
2021-07-05 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2025)
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| Budget Amount *help |
¥189,930,000 (Direct Cost: ¥146,100,000、Indirect Cost: ¥43,830,000)
Fiscal Year 2025: ¥30,290,000 (Direct Cost: ¥23,300,000、Indirect Cost: ¥6,990,000)
Fiscal Year 2024: ¥33,020,000 (Direct Cost: ¥25,400,000、Indirect Cost: ¥7,620,000)
Fiscal Year 2023: ¥37,700,000 (Direct Cost: ¥29,000,000、Indirect Cost: ¥8,700,000)
Fiscal Year 2022: ¥40,430,000 (Direct Cost: ¥31,100,000、Indirect Cost: ¥9,330,000)
Fiscal Year 2021: ¥48,490,000 (Direct Cost: ¥37,300,000、Indirect Cost: ¥11,190,000)
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| Keywords | 骨免疫 / 免疫学 / 骨免疫学 / 免疫 / 骨代謝 / 多臓器連関 / がん / 胸腺 / 免疫寛容 |
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| Outline of Research at the Start |
骨と免疫系の不可分な関係性に基づく生体制御システムを「骨免疫系」として捉え、その複雑な制御系が個体の生涯にわたる生命機能の要として機能する仕組みを解明する。骨免疫系の分子的な実態を明らかにするとともに、自己免疫疾患や炎症性骨関節疾患、骨転移など、骨免疫系の破綻による疾患の病態解明に取り組み、骨免疫系を軸とした全身制御「オステオイムノネットワーク」という、新たな生物学のフレームワークの構築に繋げる。脊椎動物の生命機能の理解を深めるとともに、新たな疾患制御の開発基盤の構築に繋げ、国民の健康維持と健康寿命の延伸に向けた先端医学研究を推進する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本課題では、骨免疫系と呼ぶべき制御系を明示し、個体発生から老化に至る骨免疫系を枢軸にした生命機能の制御ネットワーク (オステオイムノネットワーク)を理解し、その恒常性維持と病理的関連性を明らかにすることを目指している。① オステオイムノシステムの発生と維持の分子機構の全容解明：胸腺における自己免疫寛容の確立において、転写後のスプライシング制御が果たす重要な役割を明らかにした。PRMT5によるアルギニンメチル化が胸腺髄質上皮細胞における組織特異的抗原のスプライシングと発現に中心的な役割を果たすことを示した（Muro et al, J Clin Invest, 2024）。
②オステオイムノパソロジーに基づく骨免疫疾患の病態解明と疾患制御：関節リウマチでは、マクロファージから産生された炎症性サイトカインであるオンコスタチンM(OSM)は線維芽細胞に作用して、炎症や組織破壊に関わる分子の発現を誘導し、それらの分子がマクロファージ系の細胞に働きかけて炎症や骨破壊を促進することがわかった。JAK阻害剤は線維芽細胞のOSMシグナル抑制をおもな生体内作用標的の一つとして、関節の炎症と骨破壊を抑制することが明らかとなった(Hyunh et al, Inflamm. and Regen. 2024)
③骨免疫系を基盤とした腫瘍学 (オステオイムノオンコロジー)の創成：がん細胞が骨に近接した際、骨膜細胞がTimp1を産生し、コラーゲンからなる防御壁を形成することで腫瘍の骨浸潤を抑制することを世界で初めて明らかにした((Nakamura et al, Nature, 2024)。免疫細胞以外のストローマ細胞による新たな抗腫瘍機構として注目され、本成果はがんの進行を制御する新たな治療戦略の開発につながる可能性を示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本課題では、骨免疫系と呼ぶべき制御系を明示し、個体発生から老化に至る骨免疫系を枢軸にした生命機能の制御ネットワーク (オステオイムノネットワーク)を理解し、その恒常性維持と病理的関連性を明らかにすることを目指して研究を進めた。PRMT5によるアルギニンメチル化が胸腺髄質上皮細胞における組織特異的抗原のスプライシングと発現に中心的な役割を果たすことを示した（Muro et al, J Clin Invest, 2024）。また関節リウマチでは、マクロファージから産生された炎症性サイトカインであるオンコスタチンM(OSM)は線維芽細胞に作用して、炎症や組織破壊に関わる分子の発現を誘導し、それらの分子がマクロファージ系の細胞に働きかけて炎症や骨破壊を促進することがわかった。JAK阻害剤は線維芽細胞のOSMシグナル抑制をおもな生体内作用標的の一つとして、関節の炎症と骨破壊を抑制することが明らかとなった(Hyunh et al, Inflamm. and Regen. 2024)。さらに、がん細胞が骨に近接した際、骨膜細胞がTimp1を産生し、コラーゲンからなる防御壁を形成することで腫瘍の骨浸潤を抑制することを世界で初めて明らかにした((Nakamura et al, Nature, 2024)。免疫細胞以外のストローマ細胞による新たな抗腫瘍機構として注目され、本成果はがんの進行を制御する新たな治療戦略の開発につながる可能性を示すことができた。このように今年度は、研究成果を論文化することができており、順調な進捗状況であると言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
①骨・骨髄は、破骨細胞、骨芽細胞、骨細胞といった骨代謝細胞のほか、骨髄間葉系幹細胞や骨膜幹細胞、成長板幹細胞、そして多種多様な免疫系細胞に築かれ、数多の細胞種間の多角的な相互作用により、骨恒常性、骨格形成、造血が制御されている。こうした骨髄微小環境内の細胞間相互作用の分子制御機構のみならず、他臓器から入力される生理的刺激・病的刺激がいかに骨免疫系に影響を与え、骨代謝異常、骨格形成障害、造血障害が引き起こされるのかについても検討を進め、全身臓器とオステオイムノシステム間の連関の理解に繋げる。
②これまでに関節リウマチの病態形成における免疫細胞、線維芽細胞、骨の三者連関の重要性を提唱してきたが、今後も引き続きその連関を分子レベル、細胞レベルで解明していく。また関節リウマチのみならず、他の炎症疾患や代謝性疾患、稀少性疾患など様々な骨免疫疾患の病態解明にも取り組み、新たな治療開発基盤に繋げる。さらに胸腺における中枢性免疫寛容の形成機序にも着目し、骨免疫疾患における自己寛容破綻ならびに胸腺微小環境の変容についても検討を進める。
③マウスのがん転移モデルを用いたシングルセル解析から、各種の転移巣における免疫細胞や骨構成細胞、間葉系細胞との相互作用の分析を進め、腫瘍進展や転移に伴い生じる骨免疫系の制御破綻と抗腫瘍免疫応答との関連性を調査する。骨に関連する腫瘍のみならず、様々な遠隔臓器への転移にも着目し、免疫抑制環の形成に関わる骨免疫系-がん相互作用の解析にも取り組む。さらに腫瘍骨浸潤モデルの解析も進め、転移と浸潤の双方に対する骨免疫応答の理解を深める。
引き続き上記の研究方針を継続するとともに、高解像度の空間トランスクリプトーム解析やCas9システムを用いた細胞系譜の解析など最新の技術を積極的に取り込んでいく。
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| Assessment Rating |
Interim Assessment
A: 順調に研究が進展しており、期待どおりの成果が見込まれる
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